Nat Neurosci：基因剪刀“剪”出大脑发育密码——科学家发现数百关键基因，有望破解新型发育障碍之谜

大脑发育如同一场精密绝伦的交响乐，每个基因都是不可或缺的演奏者，但当某些“演奏者”出错时可能引发神经发育障碍（NDDs），这类疾病影响着全球15%-20%的儿童，其中自闭症谱系障碍的发病率已达到每36名儿童中就有1名。尽管这些疾病与大脑早期发育密切相关，但科学家们对其背后的遗传机制仍知之甚少。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“CRISPR knockout screens reveal genes and pathways essential for neuronal differentiation and implicate PEDS1 in neurodevelopment”的研究报告中，来自耶路撒冷希伯来大学等机构的科学家们通过研究，利用CRISPR基因编辑技术首次系统绘制出大脑发育的“基因必需性地图”，发现了331个对神经发育至关重要的基因，并成功破解了一种新型神经发育障碍的遗传密码。

基因“开关”实验：绘制大脑发育蓝图

文章中，研究人员提出了一个直指核心的问题：胚胎干细胞成功转变为脑细胞，究竟需要哪些基因参与？他们采用CRISPR-Cas9基因编辑技术，在小鼠胚胎干细胞向神经细胞分化的过程中，系统性地敲除了约2万个基因。这种方法相当于逐个关闭基因“开关”，观察哪些基因的缺失会导致细胞发育“卡壳”。

通过这种大规模筛选，研究人员绘制出神经分化的关键路径图，并识别出331个神经元生成必需基因。值得注意的是，其中多数基因此前并未与大脑发育过程关联。研究者表示，这份“基因必需性地图”如同一张大脑建造的精准蓝图，为理解神经发育障碍提供了全新视角。

意外发现：PEDS1基因与新型疾病

在众多发现中，PEDS1基因的研究尤为引人注目，该基因编码一种参与缩醛磷脂合成的关键酶，而缩醛磷脂是神经髓鞘的重要成分。研究人员发现，敲除PEDS1会导致小鼠大脑发育异常，出现小头畸形，这一发现很快在临床中得到印证。研究人员在两个无亲缘关系的家庭中发现了相同的PEDS1双等位基因突变；两名携带突变的儿童均表现出小头畸形、全面发育迟缓和先天性白内障—这是一种此前从未被描述的综合征。

进一步的实验证实，PEDS1缺失会导致神经细胞提前退出细胞周期，并影响其分化和迁移过程。研究者强调道，这不仅仅是一个基因的发现，他们为两个家庭找到了疾病根源，也为未来更多家庭带来了希望。

遗传规律：基因类型决定疾病模式

研究人员还揭示了一个有趣现象：基因功能决定遗传模式。调控性基因（如转录因子）的突变通常导致显性遗传病，而代谢相关基因（如PEDS1）的突变则多引起隐性遗传病。研究人员比喻道，这就像公司里的不同职位，高管出问题（调控基因），公司立刻受影响（显性遗传）；而基层员工出问题（代谢基因），需要多个岗位同时故障才会导致停摆（隐性遗传）。

疾病区分：发育迟缓与自闭症的不同机制

通过分析基因在不同发育阶段的必要性，研究人员还澄清了发育迟缓与自闭症的本质差异：1）发育迟缓更多与整个发育过程都必需的“核心基因”相关；2）自闭症则与神经细胞形成特定阶段的“专业基因”关联更强。这就解释了为什么两种疾病症状有重叠但根源不同，研究者表示，就像建筑过程中，地基问题会影响整个建筑（发育迟缓），而装修问题只影响使用体验（自闭症特征）。

这项研究不仅绘制了最全面的大脑发育基因图谱，更重要的是建立了从基因发现到疾病诊断的完整路径；随着在线数据库的开放，全球科学家可以在此基础上继续探索为神经发育障碍的精准诊断和治疗带来新希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Amelan, A., Collins, S.C., Damseh, N.S. et al. CRISPR knockout screens reveal genes and pathways essential for neuronal differentiation and implicate PEDS1 in neurodevelopment. Nat Neurosci (2026). doi：10.1038/s41593-025-02165-0