Bone Res：骨骼生长的“隐形建筑师”——肥大软骨细胞如何为骨头“修路搭桥”？

在我们身体深处，一场无声的建筑工程日夜不停地进行着—骨骼的生长与修复，这个精密的过程不仅关系到身高，更影响着骨折愈合、骨质疏松治疗乃至骨肿瘤防控。据统计，全球每年约有890万人发生骨质疏松性骨折，其中髋部骨折患者一年内死亡率高达20%-24%。

在中国，60岁以上人群骨质疏松患病率约为36%，其中女性更是高达49%。面对如此严峻的骨骼健康挑战，科学家们一直在探寻：骨骼究竟如何自我修复？又是哪些细胞在幕后指挥着新血管的生成，为骨骼输送养分？最近，一项发表于Bone Research杂志上的研究揭开了这个谜团的关键一角。

骨骼里的“变形金刚”：肥大软骨细胞

骨骼生长是一个精密而复杂的过程，涉及软骨细胞生长、转化为成骨细胞，以及新血管的形成；其中，肥大软骨细胞扮演着关键角色，其不仅是骨骼生长的“建筑师”，更是超过60%成骨细胞的来源。这些细胞如同骨骼世界的“变形金刚”，能转化成多种类型的细胞并参与骨骼构建、损伤修复和血管形成。然而，它们究竟如何完成这些任务，长期以来一直是个谜团。

为了解开这个谜题，第四军医大学的研究人员进行了一系列精巧的实验，他们首先创造了一种转基因小鼠，通过Col10a1-Cre技术特异性敲除了肥大软骨细胞及其后代细胞。结果令人震惊：与正常小鼠相比，这些肥大软骨细胞缺失的小鼠体型明显矮小，四肢短缩，颅骨圆钝，脊柱畸形。更关键的是，它们的股骨等长骨中血管数量显著减少。

肥大软骨细胞特异性的DTA表达会导致严重的肢体畸形并伴随软骨内骨化受损

当研究人员在这些小鼠的骨头上制造钻孔损伤时，愈合过程明显延迟。这表明肥大软骨细胞不仅影响骨骼生长，还直接参与损伤修复。文章中，研究人员利用先进的单细胞RNA测序技术深入分析了肥大软骨细胞后代的基因表达模式，他们发现了八个不同的细胞分化路径，其中一条路径尤为特殊—它产生了促血管生成后代细胞，研究人员将其命名为PADs。这些PADs细胞如同骨骼内部的“路政工程师”，专门负责为新骨修建“血管道路”。基因分析显示，PADs分泌多种促进血管生成的因子，其中血栓反应蛋白4表现尤为突出。

通过计算分析细胞间的通讯网络，研究人员发现，THBS4是PADs与血管内皮细胞对话的特异性信号分子，免疫染色结合组织透明化技术进一步显示，PADs细胞直接与内皮细胞物理接触从而形成紧密的工作伙伴关系。而在肥大软骨细胞缺失的小鼠中，不仅PADs细胞数量锐减，THBS4的表达也显著降低，导致骨骼干骺端和皮质区域血管形成缺陷，损伤后的血管新生也受到阻碍。

为了验证THBS4的关键作用，研究人员进行了一系列体外实验。他们发现，单纯补充THBS4就足以促进内皮细胞的增殖和管状结构形成。更令人振奋的是，当研究人员向来自肥大软骨细胞缺失小鼠的跖骨外植体提供THBS4时，原本受损的血管生成能力得到了显著恢复。研究者表示，他们首次明确了肥大软骨细胞通过其后代细胞PADs分泌THBS4从而调控骨骼血管生成的具体机制，这为理解骨骼生长和修复提供了全新视角。

这项研究不仅揭示了肥大软骨细胞后代在骨骼生长和损伤修复中的关键作用，更提供了潜在的转化医学思路。未来，研究人员或许能通过调控THBS4信号通路促进骨折愈合，从而治疗骨骼血管生成缺陷相关疾病。这一发现尤其对于骨质疏松性骨折、骨不连、骨坏死等疾病的治疗具有重要意义。目前，这些疾病的治疗往往面临愈合缓慢、血管重建困难等挑战。THBS4作为潜在的治疗靶点，为开发新型骨修复策略提供了新方向。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Song, S., Fan, J., Ding, G. et al. Descendants of hypertrophic chondrocytes promote angiogenesis by secreting THBS4 during bone growth and injury repair. Bone Res 13, 92 (2025). doi：10.1038/s41413-025-00469-2