五年生存率不到10%，“癌症之王”的隐秘弱点找到了！《Science》揭示精准杀癌新策略
来源：iNature 2026-02-05 08:39
该研究通过高分辨率免疫肽组学研究，发现非经典肽段在胰腺癌的免疫肽组中非常丰富。
在癌症中，非编码基因的表达会产生一些非经典的肽段，这些肽段能够通过人类白细胞抗原 I 类（HLA-I）进行展示；然而，这些非经典的 HLA-I 结合肽段（ncHLAp）的癌症特异性和免疫原性尚不完全清楚。
2025年5月8日，哈佛医学院William A. Freed-Pastor团队在Science 在线发表题为Pancreatic cancer–restricted cryptic antigens are targets for T cell recognition的研究论文，该研究通过高分辨率免疫肽组学研究，发现非经典肽段在胰腺癌的免疫肽组中非常丰富。大约 30% 的 ncHLAp 展现出癌症特异性的翻译，而且其中很大一部分在患者之间是共有的。
癌症特异性的 ncHLAp 在一个灵敏的体外 T 细胞激活平台中显示出强大的免疫原性潜力。与 ncHLAp 相关的、由 T 细胞受体重定向的 T 细胞对患者来源的胰腺癌组织块表现出肿瘤杀伤活性。这些发现表明，胰腺癌中存在可被细胞毒性 T 细胞识别的癌症特异性 ncHLAp。未来针对胰腺癌（以及可能其他实体瘤）的治疗策略可能包括靶向非经典抗原。
癌细胞能够将看似无功能的遗传元素转化为隐秘（非经典）肽段，这些肽段能够由人类白细胞抗原 I 类（HLA-I）呈现出来。在大多数实体肿瘤中，非经典肽段的特性尚未得到充分研究，而免疫疗法在这种情况下往往效果有限。对非经典肽段的呈现机制和免疫原性有更深入的了解，可能会为实体肿瘤（如胰腺癌）开辟新的治疗途径。
该研究对胰腺癌患者的器官组织和整体肿瘤样本进行了高深度的免疫肽组学分析，发现器官组织显著提高了对癌源性肽段的特异性识别能力。尽管为每位患者构建了个性化的蛋白质基因组搜索空间，但研究人员发现仅能通过免疫肽组学检测到少数由突变编码的肽段。
相比之下，研究人员通过实证方法确定了超过一千种由 HLA-I 表达的非经典肽段。这些非经典肽段源自多种基因组元素，如长非编码 RNA（lncRNA）、5' 或 3' 未翻译区（UTR）以及可读框替代序列（intORF）。
胰腺癌中的非经典抗原（图源自Science ）
研究人员利用体外 T 细胞激活和扩增平台评估了非经典肽的免疫原性潜力。仅限于癌症的非经典肽表现出强大的免疫原性，与由突变编码的新表位的免疫原性相当。通过带有条形码的抗原定位技术，研究人员以单细胞分辨率分离出了针对非经典肽的 TCR。
研究人员重建了其中的一部分 TCR 以确认抗原特异性、表位亲和力，并评估潜在的交叉反应性。利用基于 CRISPR 的 TCR 重定向（TCR-T）技术，该研究证明了 T 细胞能够识别肿瘤细胞中内源性水平的非经典抗原。此外，针对癌症特异性非经典抗原的 TCR-T 细胞能够在体外和体内对患者自身产生的胰腺癌组织块发挥强大的杀伤作用。
总之，在癌症抗原肽研究中发现了两个主要的不足之处——即非标准肽的癌症特异性以及其免疫原性。这些研究结果表明，胰腺癌中的异常翻译能够产生被 T 细胞识别的非经典抗原。部分非经典肽具有癌症特异性、免疫原性，并且可以直接作用于人类胰腺癌细胞的表面，这使它们成为值得进一步研究的潜在治疗靶点。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk3487
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