Science：崔一昕等人揭示 Src 家族激酶中一个“不可见”的关键功能状态

激酶是细胞信号传导中的核心调控因子，通过将 ATP 中的磷酸基团转移到底物蛋白上，调节蛋白功能和细胞行为。完成这一过程需要激酶在多种构象状态之间动态切换。尽管激酶的一些稳定构象已经被广泛研究，但其在催化过程中短暂出现的中间态长期以来难以捕捉，也因此其在功能上的重要性尚不清楚。

近日，圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）结构生物学系主任 Charalampos Babis Kalodimos 博士领导的团队的一项研究发表于 Science，报道了 Src 激酶家族中，一种此前未被直接观察到的短寿命中间构象状态。该研究表明，这一“隐藏状态”对正常的细胞迁移和 T 细胞功能具有关键作用。

研究团队利用核磁共振（NMR）谱学系统研究了 Src 激酶的构象动力学，首次解析了一个寿命极短、但在功能上高度关键的中间状态。

研究发现，这一隐藏状态在激酶催化循环中促进 ADP 的快速释放。对于 Src 等激酶而言，许多生物学过程（如细胞迁移）依赖于连续性磷酸化（processive phosphorylation），即激酶在与底物结合后，连续对多个位点进行磷酸化，而不是每完成一次反应就解离并重新结合。实现这一过程的关键在于 ADP/ATP 的高效周转。

该隐藏中间态相当于一个“快速释放”构象，使反应后产生的 ADP 能够迅速离开催化口袋，从而为新的 ATP 分子结合创造条件，保证催化反应连续进行。如果这一过程受阻，激酶会过早解离，导致底物蛋白磷酸化不足。

尽管该构象状态本身极为短暂，难以通过传统结构生物学手段捕捉，但研究显示它在 Src 家族中具有保守性，包括 Lck 和 Hck 等免疫和迁移相关激酶。通过定点突变特异性破坏这一状态后，研究人员观察到由 Src 和 Hck 调控的细胞迁移能力显著下降，而由 Lck 介导的 T 细胞功能也受到明显影响。

Src催化循环的中间状态（图源自Science ）

这些结果表明，激酶的短寿命构象状态并非“可有可无”，而是在精确调控细胞功能中发挥着不可替代的作用。从更广泛的角度来看，该研究不仅加深了对 Src 激酶家族的认识，也为理解其他激酶的功能机制提供了新的思路。

研究团队认为，类似的隐藏状态可能广泛存在于激酶家族中，只是尚未被系统识别。此外，这些发现也为激酶的精准调控提供了潜在的新切入点。通过选择性靶向特定构象状态，而非简单地抑制或激活整体活性，未来或可实现对激酶信号更精细的调节。这一思路在疾病治疗以及工程化免疫系统（如 CAR T 细胞）中都具有潜在应用价值。

Kalodimos 博士表示，目前我们对激酶构象景观的认识仍然非常有限，而这项工作只是揭示了其中的一小部分。随着对这些“不可见状态”的进一步研究，激酶生物学的整体图景有望被重新定义。

该文章独立第一作者为崔一昕博士，文章通信作者为结构生物学系主任Charalampos Kalodimos博士。Kalodimos研究团队致力于利用NMR、X-Ray、cryo-EM等结构生物学手段研究人类蛋白质激酶动态性结构，阐述激酶的激活机制、癌症突变及抗药性原理；并着眼于筛选激酶特异性小分子，实现医学转化，最终为相关疾病治疗提供支持。 

参考消息：

https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.adw8310