Science子刊：基因“内定”CAR-T细胞疗效，某些遗传变异让免疫治疗更安全或更强大

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法，通过重新编程患者自身的免疫细胞，使其主动寻找并摧毁特定的癌细胞，已经彻底改变了淋巴瘤等血液癌症的治疗格局。然而，部分患者在接受该疗法时会出现严重副作用。由麻省总医院布莱根癌症研究所、布罗德研究所和丹娜-法伯癌症研究所研究人员牵头的一项新研究显示，患者遗传自父母的基因变异，会影响他们能否从CAR-T治疗中获益，或者是否更容易发生毒性反应。该研究成果发表于《Science Immunology》。

“这些发现对于理解CAR-T细胞在患者体内的行为具有重要意义，因为每一款CAR-T细胞产品都因来源个体不同而独一无二，这与以往所有患者接受相同药物的治疗方式截然不同，”第一作者Mark B. Leick医学博士说，他是麻省总医院布莱根癌症研究所的肿瘤科医生。

在这项研究中，Leick及其同事对来自两项大型CAR-T临床试验的200多名侵袭性淋巴瘤患者进行了全基因组测序。在其中一项试验中，携带使STXBP2基因“沉默”的变异体的T细胞患者，更易出现CAR-T相关的毒性反应。同时，经工程改造敲除STXBP2或表达这些沉默性变异的供体T细胞，也引发了炎症反应。

在两项临床试验中，ADAMTSL3基因的变异体与降低毒性风险相关，而PTPN22基因的变异则与CAR-T细胞扩增增强密切相关——后者正是疗效的重要标志。

这些结果表明，不同基因的变异体可能影响CAR-T及其他免疫细胞疗法的安全性和疗效。

“这对于筛选合适的CAR-T细胞供体具有重要意义——因为一个供体可为数百名患者提供T细胞——同时也有助于基于对人类遗传变异如何影响CAR-T行为的深层理解，来设计增强型CAR-T细胞，”共同资深作者Marcela Maus医学/哲学博士说，她是麻省总医院布莱根癌症研究所Paula J. O'Keeffe讲席教授兼细胞免疫治疗项目主任。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mark Leick et al, Genomic correlates of clinical CAR T cell activity, Science Immunology (2026). DOI: 10.1126/sciimmunol.aef4134. www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.aef4134.