Adv Sci：糖尿病创面的“全能修复师”：暨南大学胡平等揭示H₂S动态水凝胶如何同时搞定免疫、血管和神经

糖尿病创面愈合受损源于病理微环境，该微环境存在免疫紊乱、血管生成不足及神经修复障碍等问题。

2026年6月27日，暨南大学胡平、Li Gang共同通讯在Advanced Science在线发表题为“A Hydrogen Sulfide–Releasing Dynamic Hydrogel Modulates Coordinated Neurovascular, Immune, and Angiogenic Responses for Scar-Suppressed Diabetic Wound Repair”的研究论文。本研究构建一种动态苯硼酸酯交联透明质酸/聚乙烯醇（HA/PVA）水凝胶，可实现新型硫化氢（H₂S）供体的时空可控递送。在糖尿病动物模型中，该水凝胶兼具活性氧（ROS）清除剂与免疫调控载体双重功能。

持续释放的H₂S可诱导巨噬细胞向促修复M2型极化，通过激活血管内皮生长因子（VEGF）信号通路促进血管生成，并恢复降钙素基因相关肽（CGRP）与神经生长因子（NGF）表达水平以助力感觉神经修复。转录组分析进一步证实，H₂S可调控抗氧化防御、免疫调节、血管生成及神经保护相关基因网络。在兔耳糖尿病创面模型中，该疗法通过调控胶原沉积与重塑，显著加速创面愈合、抑制增生性瘢痕形成。机制层面，H₂S通过抑制转化生长因子-β（TGF-β）/Smad信号通路阻断纤维化进程。综上，本研究提供一套可协同调控免疫、血管及神经修复的一体化治疗方案，为糖尿病创面再生与瘢痕抑制提供极具前景的干预手段。

糖尿病创面的临床处置是全球范围内棘手的医疗难题，同时带来日益加重的社会经济负担。这种异常微环境使创面无法有序推进各愈合阶段，最终极易发生感染、溃疡，严重者甚至需要截肢。持续氧化应激是该病理进程的核心诱因。活性氧（ROS）过量生成如同总开关，既直接造成细胞损伤，又通过过度激活活化B细胞核因子κ轻链增强子（NF-κB）通路维持损伤循环。该过程形成促炎正反馈环路，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子持续高表达，同步损伤内皮细胞并抑制促血管生成信号通路。这种炎症环境严重破坏免疫稳态，最关键的影响是阻碍巨噬细胞由促炎M1型向促修复M2型的表型转换，而该转换是启动血管生成的必要条件。因此糖尿病创面的典型特征即为血管生成障碍，根源在于血管内皮生长因子（VEGF）等关键生长因子的表达与信号传导受损。

雪上加霜的是，糖尿病神经病变会破坏神经-免疫-血管调控轴，造成降钙素基因相关肽（CGRP）这类强效血管舒张与免疫调节神经介质缺乏，同时神经生长因子（NGF）表达失衡。近年研究进一步证实，感觉神经纤维分泌的CGRP不仅调控血管张力与内皮功能，还可直接调控免疫细胞活性，是创面修复中关键的神经免疫交互介质。证据表明，CGRP是连接神经活动、血管生成调控与纤维化调控的核心信号介质，参与创面微环境稳态维持。持续炎症、血管生成缺陷、神经免疫交互紊乱三大问题叠加，共同破坏有序的组织修复进程，导致糖尿病创面对传统治疗手段极不敏感。尽管创面护理技术已有长足发展，但现有方案大多仅能缓解表面症状，无法从根本上重塑病理性微环境以促进组织再生。

气体信号分子硫化氢（H₂S）近年被证实是组织修复的关键调控因子，可缓解氧化应激、消退炎症，并通过上调VEGF显著促进血管生成。H₂S能够调控多条核心信号通路，有望打破糖尿病创面的病理恶性循环，具备极高的治疗开发价值。但H₂S自身理化性质存在明显短板，极大限制了临床转化：半衰期短、靶向性差、治疗安全窗口狭窄。这就亟需构建递送载体，实现创面局部长效、响应刺激可控释放H₂S。

在此背景下，智能水凝胶敷料受到广泛关注。其中由3-氨基苯硼酸（PBA）修饰透明质酸与聚乙烯醇（PVA）通过动态硼酸酯键交联形成的水凝胶具备独特优势。这类动态化学键本身可响应ROS，使水凝胶不只是单纯物理屏障，还能作为功能性治疗基质清除过量ROS。ROS可触发化学键断裂，实现水凝胶动态重塑与按需释药。因此研究提出假说：将响应ROS的H₂S供体整合至该动态基质中，可构建闭环自调控治疗体系，由病灶内病理刺激物ROS自主调控治疗介质H₂S的释放。

图形摘要（图源自Advanced Science）

基于该设计思路，本课题组将自主研发的H₂S供体HSDF-NH₂负载于PBA-HA/PVA动态水凝胶（命名为HAPPF）。HSDF-NH₂经过特异性分子改造，可响应ROS升高释放H₂S，同时产生绿色荧光信号，能够实时示踪供体激活状态。该供体已在脑损伤、神经修复、皮肤创面愈合模型中完成充分验证，展现出强效细胞保护与组织再生促进作用。本研究提出假设：将HSDF-NH₂包封于PBA-HA/PVA水凝胶（HAPPF）内，可构建兼具ROS清除与H₂S释放双重功能体系，依靠病灶病理信号启动持续性治疗信号。研究进一步推测，释放的H₂S可作为核心调控分子，同步缓解氧化应激与炎症、促进巨噬细胞M2型极化、恢复VEGF介导的血管生成，并通过调控CGRP、NGF信号重塑神经免疫微环境，全面激活抗氧化-免疫-血管生成-神经修复调控轴。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76337