厨房里的抗癌潜力股！Sci Rep：黑胡椒活性成分靶向细胞外囊泡与组织蛋白酶D诱导急性白血病凋亡

作为餐桌上不可或缺的调味品，黑胡椒的辛辣风味早已深入人心，但很少有人知道，它含有的核心活性成分胡椒碱，还藏着对抗恶性肿瘤的潜力。急性白血病作为一种进展迅速的血液系统恶性肿瘤，以异常白细胞过度增殖为特征，常引发贫血、血小板减少等严重并发症，现有化疗、移植等治疗手段不仅副作用显著，还存在治疗成本高的难题。天然化合物因安全性高、副作用小，成为癌症治疗领域的研究热点。

近日，Sci Rep发表的一项研究，就深入解锁了胡椒碱抗急性白血病的分子机制，让这种常见调味品的药用价值再次引发关注。

抑制白血病细胞 对正常细胞低毒

研究团队通过MTT法检测发现，胡椒碱对NB4急性早幼粒细胞白血病细胞和MOLT-4 T急性淋巴细胞白血病细胞的增殖具有显著抑制作用，且效果随剂量增加和作用时间延长而增强。24小时时，NB4细胞的半数抑制浓度为224μM，MOLT-4细胞为384μM；到48小时，两者半数抑制浓度分别降至145μM和156μM。值得关注的是，胡椒碱对正常外周血单个核细胞的增殖几乎没有影响，展现出良好的细胞选择性，为后续临床应用奠定了安全基础。

图1. 胡椒碱在24小时和48小时内对NB4和MOLT-4细胞的剂量依赖性抑制作用

协同柔红霉素 增强抗癌效果

将胡椒碱与临床常用化疗药物柔红霉素联合使用时，研究团队观察到显著的协同抗癌效应。MTT实验结果显示，联合用药组的白血病细胞活力明显低于单独使用胡椒碱或柔红霉素的组别，通过CompuSyn软件计算的联合指数在NB4细胞中为0.59，MOLT-4细胞中为0.81，均小于1，证实两者联合具有协同作用。这一发现意味着未来可能通过联合用药降低化疗药物剂量，在提升治疗效果的同时减少副作用，减轻患者治疗负担。

图2. 胡椒碱与柔红霉素联合在NB4和MOLT-4细胞中表现出协同作用

诱导细胞凋亡 阻滞周期进程

为明确胡椒碱的抗癌作用方式，研究团队采用Annexin V-FITC/PI双染流式细胞术检测，发现胡椒碱处理48小时后，NB4和MOLT-4细胞的凋亡率显著升高。进一步的细胞周期分析显示，胡椒碱处理后两种细胞的亚G1期比例明显增加，提示细胞发生DNA片段化，证实胡椒碱是通过诱导凋亡这一程序性细胞死亡方式发挥抗癌作用，能有效阻断白血病细胞的异常增殖周期。

图3. 胡椒碱诱导NB4和MOLT-4细胞凋亡

锁定关键靶标 组织蛋白酶D

通过STITCH和ChEMBL数据库的生物信息学分析，研究团队预测出39种胡椒碱应答蛋白，结合白血病细胞外囊泡的蛋白质组学数据，最终筛选出组织蛋白酶D和NPC1两种候选蛋白。蛋白质相互作用网络分析显示，仅组织蛋白酶D能与凋亡相关蛋白CASP3、BID发生相互作用。为验证这一发现，研究团队使用组织蛋白酶D抑制剂抑肽酶A预处理细胞，结果显示胡椒碱诱导的白血病细胞凋亡率显著降低，明确了组织蛋白酶D是胡椒碱介导凋亡通路的关键靶蛋白。

图4. 组织蛋白酶D抑制剂抑肽酶A降低胡椒碱诱导的NB4和MOLT-4细胞凋亡率

调控细胞外囊泡 放大凋亡信号

细胞外囊泡是细胞间传递生物信息的重要载体，在白血病进展中发挥关键作用。研究团队成功分离并鉴定了胡椒碱处理后白血病细胞释放的细胞外囊泡，发现其大小与未处理组相近，但释放量显著增加，且表达CD9、CD63、flotillin-1等细胞外囊泡特征标志物。将这些经胡椒碱处理的细胞外囊泡与白血病细胞共培养后，RT-qPCR和Western blot检测显示，细胞中组织蛋白酶D、Bax、caspase-3的mRNA和蛋白表达水平均显著高于对照组，表明胡椒碱可通过调控细胞外囊泡的内容物组成，放大凋亡信号传递，增强抗癌效果。

图5. 胡椒碱处理后的细胞外囊泡增强NB4和MOLT-4细胞中组织蛋白酶D及促凋亡基因和蛋白的表达

总结

这项研究从分子机制层面系统阐明了黑胡椒活性成分胡椒碱的抗急性白血病作用。胡椒碱不仅能特异性抑制白血病细胞增殖、诱导其凋亡，还能与化疗药物协同增效，且对正常细胞毒性极低。其核心作用机制是通过靶向组织蛋白酶D，上调Bax、caspase-3等促凋亡分子表达，同时激活白血病细胞释放功能性细胞外囊泡，放大凋亡信号。这一发现让常见调味品黑胡椒的药用价值得到新的挖掘，未来随着体内实验和临床研究的推进，胡椒碱有望成为急性白血病辅助治疗或联合治疗的新选择，为改善患者预后、降低治疗成本提供新的方向，也为天然化合物在癌症治疗领域的应用提供了重要参考。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Charoensedtasin K, Kheansaard W, Roytrakul S, Tanyong D. Anticancer effect of piperine, a black pepper compound, regulating apoptosis mediated through extracellular vesicles and cathepsin D in acute leukemia. Sci Rep. 2025;15(1):45058. Published 2025 Dec 22. doi:10.1038/s41598-025-32898-8