Cell：超越ATP！线粒体通过“PEP穿梭”调控脂肪生成，为治疗脂肪肝和糖尿病提供全新靶点

线粒体除了提供三磷酸腺苷（ATP）外，还会提供多种代谢物以满足细胞特定的需求。其中一种代谢物是磷酸烯醇式丙酮酸（PEP），它比 ATP 具有更高的能量磷酸键，并且具有多种生物学功能。然而，线粒体产生的 PEP 如何被输送到细胞质并满足细胞特定需求仍不清楚。

2026年3月17日，哈佛医学院Shingo Kajimura团队在Cell 在线发表题为“Mitochondrial control of glycerolipid synthesis by a PEP shuttle”的研究论文，该研究表明，SLC25A35 调节线粒体 PEP 外流和甘油生成，在利用丙酮酸到 PEP 跳跃途径的脂肪生成细胞中发挥作用。重构和结构研究表明，SLC25A35 以 pH 梯度依赖的方式运输 PEP。

在脂肪细胞中，SLC25A35 的缺失会阻碍线粒体 PEP 转化为甘油-3-磷酸，从而减少甘油脂质的合成。值得注意的是，对肥胖小鼠肝脏中 SLC25A35 的抑制减轻了脂肪变性和改善了全身葡萄糖稳态。总之，这些结果表明，线粒体通过 SLC25A35 提供 PEP 来促进甘油脂质的合成，将具有脂肪生成功能的线粒体作为限制甘油脂质合成的目标，这是肝脂肪变性和 2 型糖尿病发病过程中的关键步骤。

线粒体作为代谢枢纽，能够为细胞内的各个亚细胞区域（包括细胞核、内质网和脂滴）提供 ATP 以及必要的代谢物质。与线粒体活动密切相关的一个例子就是磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）。PEP 拥有细胞内最高的能量磷酸键，其水解为丙酮酸和无机磷酸时的标准吉布斯自由能变化（ΔG°′）约为−61.9 kJ mol−1，这一数值远高于 ATP 转化为 ADP 的−30.5 kJ mol−1。如此巨大的负 ΔG°′使得 PEP 在各种代谢过程中成为一种多功能的能量供体。

在糖酵解过程中，它通过丙酮酸激酶驱动 ATP 的生成；在糖异生过程中，PEP 是肝脏中必不可少的底物；而在甘油生成过程中，PEP 被转化为甘油-3-磷酸（G3P），这是脂肪酸酯化为甘油脂（包括脂肪组织和肝脏中的甘油三酯和磷脂）所必需的甘油骨架。此外，PEP 还参与胰腺β细胞中 ATP 依赖性胰岛素分泌以及活化 T 细胞中 Ca²⁺信号的调节。这种能量含量极高的分子是如何生成、传递，并满足细胞类型特定需求的，目前仍是个谜。

为了从丙酮酸中生成这种富含高能量的磷酸烯醇式丙酮酸（PEP），细胞必须通过两步反应来克服能量障碍：第一步是一个消耗 ATP 的反应，通过丙酮酸羧化酶（PCX）将丙酮酸转化为草酰乙酸（OAA）；第二步是一个消耗三磷酸鸟苷（GTP）的反应，通过磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶（PEPCK）将 OAA 转化为 PEP。值得注意的是，PEP 可以通过丙酮酸羧基激酶（C-PEPCK 或 PCK1）在细胞质中由 OAA 合成，也可以通过丙酮酸羧基酶 2（也称为 M-PEPCK）在线粒体中由 OAA 合成。

文章模式图（图源自Cell ）

长期以来，人们在糖异生过程中对 PCK1 给予了较多关注，原因在于：（1）在啮齿动物肝脏中，PCK1 的含量高于 PCK2（注意：人类的 PCK2 约占 50%）；（2）PCK1 的表达和活性受到营养和激素信号的动态调节，包括禁食；（3）肝脏中 PCK1 的过表达会导致高血糖；（4）抑制 PCK1 可减弱由乳酸/丙酮酸引起的肝脏糖异生，尽管肝脏特异性 Pck1 基因敲除（KO）小鼠由于代偿性的肾脏糖异生而能保持血糖正常。因此，可以合理地认为，PEP 主要是在细胞质中生成的。

该研究表明，SLC25A35 调节线粒体 PEP 外流和甘油生成，在利用丙酮酸到 PEP 跳跃途径的脂肪生成细胞中发挥作用。重构和结构研究表明，SLC25A35 以 pH 梯度依赖的方式运输 PEP。在脂肪细胞中，SLC25A35 的缺失会阻碍线粒体 PEP 转化为甘油-3-磷酸，从而减少甘油脂质的合成。值得注意的是，对肥胖小鼠肝脏中 SLC25A35 的抑制减轻了脂肪变性和改善了全身葡萄糖稳态。总之，这些结果表明，线粒体通过 SLC25A35 提供 PEP 来促进甘油脂质的合成，将具有脂肪生成功能的线粒体作为限制甘油脂质合成的目标，这是肝脂肪变性和 2 型糖尿病发病过程中的关键步骤。

参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00224-2