Nat Commun：对T细胞受体的新认识可能会改善癌症免疫治疗

过去十年癌症治疗中最激动人心的进展之一是T细胞免疫疗法的出现，即训练患者自身的免疫系统来识别和攻击危险细胞。然而，研究人员一直未能完全理解它们实际如何工作。这是一个重要的限制，因为虽然T细胞免疫疗法对某些癌症亚型非常有效，但对大多数癌症无效——且原因不明。理解其作用机制或能将其益处带给更广泛的癌症患者群体。

如今，洛克菲勒大学的研究人员揭示了有关T细胞受体的关键细节。该受体嵌入细胞膜中，对T细胞疗法至关重要。

利用冷冻电镜在模拟其天然环境的生化环境中对该蛋白成像，分子电子显微镜实验室的研究人员发现，该受体是一种"玩偶盒（jack-in-the-box）"，当遇到抗原或类似的可疑颗粒时会弹开。这一发现与之前所有关于该复合物的冷冻电镜研究相反。这项新发现发表于《自然·通讯》，有望改进和扩展T细胞疗法。

"这种关于信号系统如何工作的新基础性理解，可能有助于重新设计下一代治疗方法，"该研究的第一作者Ryan Notti表示。他是Walz实验室的临床研究讲师，也是纪念斯隆凯特琳癌症中心医学部的特别研究员，在那里治疗肉瘤患者。

"T细胞受体实际上是几乎所有肿瘤免疫疗法的基础，因此很讽刺的是，我们使用这个系统却真的不知道它究竟如何工作——而这正是基础科学的用武之地，"冷冻电镜成像世界专家Walz表示。"这是从我实验室出来的最重要的工作之一。"

激活T细胞

Walz的实验室专门从事大分子复合物的可视化研究，特别是细胞膜蛋白。TCR就是这样一个复杂的复合物。这种由多种蛋白质组成的精妙结构使得T细胞能够识别和响应由其他细胞的人类白细胞抗原复合物呈递的抗原。

T细胞疗法正是利用这种反应来调动患者自身的免疫系统对抗癌症。但是，尽管TCR的组成成分几十年前就已为人所知，其激活的最初步骤仍然未知。作为一位医生科学家，Notti对这一知识鸿沟感到沮丧：他的许多肉瘤患者未能从T细胞免疫疗法中获益，他想知道原因。

"确定这一点将帮助我们理解信息如何从细胞外部传递到细胞内部，"他说。在洛克菲勒大学获得结构微生物学博士学位后转向肿瘤学研究的Notti，向Walz提议他们对此进行研究。

从定制膜到改进免疫疗法和疫苗

Walz的团队专门设计定制膜环境，旨在模拟特定膜蛋白的天然环境。"我们可以改变生化成分、膜的厚度、张力和曲率、大小——所有我们知道会影响嵌入蛋白质的各种参数，"Walz说。

在这项研究中，研究人员旨在为TCR创造一个类天然环境，并观察其行为。为此，他们将受体放入纳米盘中。当受体被抗原呈递分子激活时，它会打开并伸展，就像张开双臂一样。这令人深感意外。"我们开始这项研究时可获得的数据，描绘出该复合物在静息状态下是开放和伸展的。据当时所有人所知，T细胞受体在结合这些抗原时不会发生任何构象变化。但我们发现它确实会变化，像某种玩偶盒一样弹开，"Notti解释道。

研究人员认为，结合两种关键方法使他们获得了这种新视角。其一，他们配制了正确的膜脂混合物来模拟TCR的体内环境。其二，他们在冷冻电镜分析前，使用纳米盘将受体放回该膜环境中。他们发现，完整的膜是关键，因为它能将TCR固定住，直到被激活。

通过使用去垢剂去除膜，先前的研究无意中打开了玩偶盒的插销，使其过早弹开。"我们使用了类似于天然T细胞膜的脂质混合物，这很重要，"Walz说。"如果我们只使用一种模型脂质，我们也看不到这种闭合的静息状态。"

研究人员对他们的发现对优化基于T细胞受体的疗法的潜力感到兴奋。"重新设计下一代免疫疗法是未满足临床需求的重中之重，"Notti说。"例如，过继性T细胞疗法已成功用于治疗某些非常罕见的肉瘤，因此可以想象利用我们的见解，通过调整其激活阈值来重新设计这些受体的敏感性。"

"这些信息也可用于疫苗设计，"Walz补充道。"该领域的研究人员现在可以利用我们的结构来查看HLA呈递的不同抗原与T细胞受体之间相互作用的精炼细节。这些不同的相互作用模式可能对受体的功能以及优化方式产生一些影响。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ryan Q. Notti et al, The resting and ligand-bound states of the membrane-embedded human T-cell receptor–CD3 complex, Nature Communications (2025). DOI:10.1038/s41467-025-66939-7.