让免疫细胞学会“吃木头”！《Cell》改造T细胞消化纤维二糖，在肿瘤“粮荒”中逆袭
来源：iNature 2026-02-27 16:39
该研究发现，让经过改造的 T 细胞能够克服肿瘤微环境中存在的葡萄糖限制条件，会增强其清除肿瘤的能力。这种能力能够与人类嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞相结合，并在低葡萄糖环境中杀死肿瘤细胞。
实体肿瘤内存在着抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的免疫抑制微环境，这种微环境通过大量消耗葡萄糖来实现抑制作用。
2026年2月24日，加州大学洛杉矶分校Manish J. Butte团队在Cell 在线发表题为Fungal-derived cellobiose metabolic pathway fuels T cells to bypass intratumoral glucose competition的研究论文，该研究试图通过为这些淋巴细胞提供一种专属的能源来源来恢复其功能。
葡萄糖二糖——纤维素的组成单元——包含一个β-1，4糖苷键，动物（或其肿瘤）无法水解这种键，但真菌和微生物已经进化出酶来将纤维二糖分解为有用的葡萄糖。
该研究为小鼠 T 细胞和人类嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞配备了两种源自真菌的蛋白质，这些蛋白质能够使细胞吸收并分解纤维二糖，并且该研究证明，在葡萄糖耗尽的情况下补充纤维二糖能够恢复关键的抗肿瘤 T 细胞功能：存活能力、增殖、细胞因子产生以及细胞毒性杀伤能力。
经过改造的 T 细胞能够抑制肿瘤生长并延长存活时间。提供对一种天然二糖的专属访问权限能够增强癌症免疫疗法的效果。这种方法可用于回答关于多种细胞类型、生物过程和疾病中的葡萄糖代谢的问题。
葡萄糖是细胞生物能量代谢的关键能源物质，也是合成代谢途径所需生物前体的主要来源。在抗原刺激下，CD8+ T 细胞会大幅调整其代谢方式，并强有力地启动有氧糖酵解，以支持细胞毒性 T 细胞所需的各种功能，包括存活、增殖、细胞因子产生和细胞毒性。
由于癌细胞消耗葡萄糖的速度远高于其起源组织，因此在实体肿瘤的微环境中（TME）会发现葡萄糖浓度异常偏低。TME 中的葡萄糖竞争导致了癌细胞进展，因为 T 细胞的效应功能受到抑制。研究人员提出假设，如果为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）提供一种“专属”的葡萄糖来源（该来源对癌细胞不可用），则可以激发它们的活力，使它们更有效地清除肿瘤。
文章模式图（图源自Cell ）
半纤维糖是一种由纤维素构成的葡萄糖二聚体，广泛存在于植物物质中。它具有作为碳源和能量来源的巨大潜力，但其在动物细胞的分解代谢过程中却处于惰性状态，主要有两个原因。首先，动物细胞对糖类的运输主要局限于单糖形式。
其次，半纤维糖中葡萄糖分子之间的β-1，4糖苷键无法被哺乳动物的糖苷水解酶有效水解。然而，半纤维糖的运输和水解过程在纤维素分解微生物（如真菌和细菌）中可以高效进行。因此，半纤维糖可以为经过基因改造的 T 细胞提供一种独特的葡萄糖来源，因为肿瘤无法获取这种物质。
该研究报告称，在小鼠和人类的初始T细胞中引入来自真菌神经孢子菌的纤维二糖转运蛋白和β-葡萄糖苷酶的异源表达，使这些细胞具备了高效分解纤维二糖的能力，从而能够克服葡萄糖缺乏的情况。该研究还证明，肿瘤细胞缺乏利用纤维二糖的能力，因此这种营养物质只能为T细胞的代谢提供支持。
该研究发现，让经过改造的 T 细胞能够克服肿瘤微环境中存在的葡萄糖限制条件，会增强其清除肿瘤的能力。最后，该研究证明了这种能力能够与人类嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞相结合，从而增强效应功能，并在低葡萄糖环境中杀死肿瘤细胞。
参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00102-9
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