Sci Adv：复旦大学郑鸿翔/陈璐发现刻在“基因化石”上的活指令——古人类渗入的线粒体DNA片段仍在调控现代人基因功能

古人类基因渗入为现代人引入了功能相关的遗传变异，然而小规模插入事件仍未得到充分研究。

2026年2月4日，复旦大学郑鸿翔和陈璐共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Introgressed mitochondrial fragments from archaic hominins alter nuclear genome function in modern humans”的研究论文。该研究利用2519个现代人类基因组和四个高覆盖度的古人类基因组，系统性地鉴定了核内线粒体DNA片段（NUMTs）。作者在全球多样性人群中发现483个多态性NUMTs，并在古人类基因组中鉴定出10个。

通过结合尼安德特人源与丹尼索瓦人源单倍型的重叠分析、系统发育分析、插入时间估算以及单倍型共定位，作者识别出五个通过古人类基因渗入引入现代人的NUMTs。功能分析表明，这些渗入的NUMTs能够调控基因表达，例如对免疫相关基因RASGRP3的等位基因特异性上调，并重塑三维染色质结构（如SCD5和HNRNPD基因座）。这些发现揭示了一种尚未被充分认识的机制，即古人类线粒体片段通过该机制塑造了核基因组的功能与进化。本研究重新定义了NUMTs的角色：它们并非被动的基因组化石，而是影响现代人类多样性与适应的动态元件。

古代基因渗入通过将功能相关的变异引入基因组，显著塑造了现代人类群体的遗传和表型多样性。尽管已有大量研究主要关注大规模的渗入片段（通常>30 kb），但仍存在许多潜在功能性的古代变异类别尚未得到充分探索。特别是源自古代人类的短片段插入常被忽视，导致对古代遗传遗产及其对现代人类进化影响的理解尚不完整。

核内线粒体DNA片段（NUMTs）是一类重要但研究不足的短片段插入，即整合到核基因组中的线粒体DNA（mtDNA）片段。NUMTs代表了一种持续的进化现象，已在包括人类在内的多种真核生物基因组中被广泛记录。先前研究已在现代人类中鉴定出数百个多态性NUMTs，其大小从几个碱基对到完整的线粒体基因组不等，揭示了它们在塑造基因组结构和影响人类健康方面的潜在作用。在功能上，NUMTs与遗传性疾病相关，尤其是当其插入破坏基因时，并且它们也可能干扰线粒体遗传学检测。

现代人类中NUMTs的基因组分布及其功能影响（图片源自Science Advances ）

尽管NUMTs在现代人类中的重要性已得到认可，但对古代人类基因组中NUMTs的研究仍然很少。历史上，这一研究空白主要归因于低覆盖度古DNA数据带来的技术限制。然而，近期测序技术的进步提供了来自尼安德特人和丹尼索瓦人等古代人类的高质量基因组数据，为更全面地研究古代NUMTs创造了条件。值得注意的是，最近一项研究报告在一位大洋洲个体中发现了一个源自丹尼索瓦人的NUMT，这突显了NUMTs可能通过古代混合事件转移到现代人类群体的可能性。

本研究系统性地探究了古代和现代人类基因组中NUMTs的分布情况。利用来自三个尼安德特人、一个丹尼索瓦人以及2519名全球多样性现代个体的高覆盖度基因组数据，作者鉴定并表征了可能具有古代起源的NUMTs，量化了它们与已知渗入基因组片段的重叠情况，估算了其插入时间，并评估了其功能意义。作者的研究结果拓展了当前对古代基因渗入的理解，揭示了NUMTs作为一类先前被忽视的古代变异，在现代人类群体中具有显著的进化和功能相关性。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea0706