Cell Metab：肠道菌“偷走”了你的降糖药？南京大学王婷婷等揭示二甲双胍选择性“失效”潜在机制

二甲双胍是2型糖尿病的一线疗法，但治疗反应差异很大。肠道微生物是否直接灭活二甲双胍并限制其疗效仍不清楚。

2026年9月29日，南京大学王婷婷、Zhao Yue、何克磊、上海交通大学曹禹共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“Microbial aldehyde-alcohol dehydrogenase degrades metformin to limit therapeutic response in type 2 diabetes”的研究论文。该研究发现肠道微生物醛-醇脱氢酶AdhE可将二甲双胍降解为无活性产物，降低药物暴露并限制2型糖尿病疗效。AI筛选鉴定出膳食大豆苷元可抑制AdhE，恢复二甲双胍响应性，为微生物酶靶向精准治疗提供新策略。

二甲双胍仍是2型糖尿病（T2D）的一线口服疗法，但约30%–35%的T2D个体通过二甲双胍单药治疗无法达到并维持血糖控制。目前尚无可靠方法前瞻性地识别不太可能对二甲双胍单药治疗产生反应的个体。尽管转运蛋白的遗传差异和经典药代动力学是这种变异性的基础，但这些参数仅解释了部分治疗失败，并不能完全解释相当一部分对二甲双胍反应不佳的个体。这些发现表明，二甲双胍反应个体间变异的关键决定因素仍未解决。

口服摄入的药物首先与胃肠道微生物群相互作用，从而使微生物群落处于药理学与生理学之间的核心枢纽。广泛的微生物代谢活动影响治疗药物的疗效和毒性。例如，肠道微生物酶已被证明可代谢地高辛、5-氨基水杨酸和左旋多巴。尽管人体研究表明微生物群显著影响对心脏代谢以及免疫调节疗法的反应，但特定微生物功能塑造药理学结局的机制基础仍知之甚少。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

在此，研究人员从对二甲双胍低反应个体中富集的真杆菌属（Eubacterium）物种中鉴定出一种肠道微生物醛-醇脱氢酶AdhE。AdhE将二甲双胍转化为无药理活性的产物，降低肠道和全身药物暴露。AdhE的基因缺失或噬菌体介导的产AdhE哈氏真杆菌MD1（Eubacterium hallii MD1）清除可恢复小鼠的二甲双胍暴露和血糖控制。

人工智能引导的基于结构的筛选鉴定出膳食植物化学物大豆苷元（daidzein）作为一种微生物AdhE抑制剂，可阻断二甲双胍降解并改善二甲双胍反应性。这些发现确立了肠道微生物药物灭活作为治疗反应的可修饰决定因素，并为微生物酶指导的策略提供了框架以改善既有疗法。

参考消息：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00378-5