Cell子刊：浙江大学汪洌等团队发现H3K27特异性去甲基化酶调控肠道ILC3s的表型和功能可塑性

3 型固有淋巴细胞（ILC3）是固有免疫系统的关键组成部分，主要分布在肠道、肺、皮肤等黏膜组织中。ILC3s的功能障碍与多种疾病密切相关。根据表面标志物和功能，ILC3可进一步分为几个亚类：表达趋化因子受体CCR6、参与胚胎发育阶段淋巴组织形成的淋巴组织诱导细胞（LTi细胞）；表达NKp44/46 等自然杀伤细胞受体的 NKp46+ ILC3；以及既不表达NKp46 也不表达 CCR6 的双阴性 ILC3（DN ILC3）。ILC3可以作为先天免疫细胞，通过分泌细胞因子，快速响应微生物和组织微环境的变化，以维持肠道黏膜屏障的完整性。这种双重功能使ILC3成为免疫稳态和疾病发病机制的关键角色。

ILC3的功能和表型受转录和表观遗传机制共同调控。在肠道中，CCR6−NKp46−ILC3可下调转录因子RORγt的表达，同时上调T-bet的表达，并以CCR6−NKp46+为中间状态，转化为前ILC3细胞（ex-ILC3）。ILC3中NKp46的表达具有相对不稳定性，谱系示踪技术证实，CCR6+ILC3的CD4−亚群曾表达NKp46，为NKp46+ ILC3向LTi样细胞分化提供了证据。表观遗传修饰在调控固有淋巴细胞（ILC）尤其是ILC3的分化和功能特化中发挥核心作用，DNA甲基化和羟甲基化可通过塑造转录图谱，动态调控ILC3的发育和效应程序。

除DNA修饰外，组蛋白翻译后修饰对ILC3的可塑性也具有关键影响：组蛋白甲基转移酶G9a可抑制ILC3的转录程序，促进2型固有淋巴细胞（ILC2）的谱系定向分化。值得注意的是，SETD2介导的组蛋白H3第36位赖氨酸三甲基化（H3K36me3）修饰，可通过稳定编码屏障保护性细胞因子和趋化因子基因位点的染色质状态，调控肠道ILC3亚群的功能特化。

上述研究结果表明，存在一个多层级的表观遗传调控网络，可整合微生物信号、代谢信号和转录调控因子，校准黏膜组织中ILC3的免疫应答。

在表观遗传修饰中，H3K27me3（抑制标记）与H3K4me3（激活标记）之间的对抗相互作用因其在免疫细胞分化过程中平衡基因激活与沉默的关键作用而受到广泛关注。在CD4+ T细胞中，两种修饰具有高度可塑性，可协同调控谱系特异性转录程序，决定细胞的命运选择。

研究证实，启动子和增强子区域的H3K4me3富集可为效应基因的表达提供许可，而其他谱系基因位点的H3K27me3修饰则会强化转录抑制，形成基于染色质的“开关”机制，保证精准的谱系定向分化。这一调控模式同样适用于ILC，其中H3K4me3的分布具有亚群特异性异质性。

尽管已有上述研究进展，但H3K27me3的动态重塑与ILC3功能适应性之间的调控机制仍未明确，尤其是UTX/JMJD3介导的位点特异性去甲基化如何调控ILC3的亚群平衡和黏膜免疫应答，尚待深入研究。

图形摘要（摘自Cell Reports）

本文展示了去甲基化酶UTX和JMJD3在ILC3转分化为其他ILC亚组中的关键作用。通过对肠道固有层ILC3中H3K27me3和H3K4me3的靶点切割和标记（CUT&Tag）数据分析，研究发现H3K27me3修饰水平与小鼠肠道ILC3的ILC3稳态高度相关。

对JMJD3单敲除（JKO）、UTX单敲除（UKO）和JMJD3/UTX双敲除（DKO）小鼠的表型分析显示，NKp46+ ILC3显著减少，而CCR6+ ILC3明显增多，提示存在潜在的细胞转分化。在UTX/JMJD3双敲除小鼠中，肠道NKp46+ILC3数量显著降低且IL-22分泌减少，而CCR6+ ILC3数量增加，其IL-17A介导的抗真菌能力也随之增强。

整合分析表明，UTX/JMJD3的缺失会抑制DNILC3向NKp46+ ILC3的分化，同时促进其向CCR6+ ILC3极化。UTX可结合转录因子Tcf7基因上游的增强子区域，并在此催化H3K27me3去甲基化；此外，Tcf7过表达可部分恢复UTX缺失后NKp46+ ILC3的分化和功能缺陷，同时使扩增的CCR6+ ILC3和异常分泌的IL-17A恢复至正常水平。

本研究以ILC3的生物学特征为研究背景，进一步拓展了上述调控模式，证实敲除UTX/JMJD3可通过依赖H3K27me3的染色质重塑，改变CCR6+ ILC3与NKp46+ ILC3之间的亚群平衡。