《Science》 锁定“癌变开关”！小分子如何让致癌蛋白乖乖“现形”？
来源：iNature 2026-02-02 14:16
该研究通过使用冷冻电子显微镜技术，解析了三种致癌性 BRAF 突变类别的三维结构，其中包括常见的 V600E 变体。
不受控制地激活大鼠肉瘤（RAS）-细胞外信号调节激酶（ERK）通路会促使肿瘤生长，这通常是因为存在致癌性的 BRAF 突变。BRAF 的调控机制，包括单体的自身抑制以及通过二聚化实现的激活，一直备受关注，但使致癌突变体能够逃避调控的机制仍不清楚。
2025年5月29日，加拿大蒙特利尔大学Marc Therrien团队在Science 在线发表题为BRAF oncogenic mutants evade autoinhibition through a common mechanism”的研究论文，该研究通过使用冷冻电子显微镜技术，解析了三种致癌性 BRAF 突变类别的三维结构，其中包括常见的 V600E 变体。
这些突变破坏了野生型 BRAF 的自身抑制状态，这种状态是由富含半胱氨酸的结构域和激酶结构域之间的相互作用所介导的，从而将激酶结构域转变为一种预先激活的构象。这种结构变化可能是由于αC 螺旋的位移所致。PLX8394 是一种能够将αC 螺旋稳定在无活性构象中的 BRAF 抑制剂，它恢复了致癌性 BRAF 的自身抑制构象，从而解释了这类化合物的特性。
细胞通过复杂的信号通路网络来整合并响应外部刺激。鼠肉瘤（RAS）-细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路调控细胞的增殖和分化。当由细胞表面的受体激活时，小的鸟苷三磷酸酶 RAS 会招募并激活来自快速加速的纤维肉瘤（RAF）家族的激酶。
这些激酶启动磷酸化级联反应，最终调节众多驱动特定细胞反应的靶蛋白。RAF 家族中一个突出的成员 BRAF，在人类癌症中常因突变而被激活。
由 BRAF 基因中最常见的第 1 类致癌突变所编码的单体 BRAF V600E 的三维结构显示，尽管处于单体状态，但仍具有活性二聚体的特征。CRD 与 KD 之间的抑制性相互作用被破坏（CRD 外构型），而 KD 采用了类似单个活性二聚体中单个 BRAF 分子的活性构象。KD 中螺旋 αC 的向内定位与活性状态一致。由 V600E 突变驱动的螺旋 αC 向内移动这一现象，被证明是 BRAF 结构重组的主要机制。
对致癌型 BRAF 变体（红色阴影部分）与野生型 BRAF（蓝色阴影部分）的冷冻电子显微镜结构分析表明，这些变异体的活性不受限制（图源自Science ）
通过使用能够稳定螺旋 αC 向内（活性）或向外（非活性）位置的小分子抑制剂，该研究证明了这种构象转变是 V600E 突变诱导的激活机制的核心。该研究还解析了代表性的第 2 类和第 3 类致癌 BRAF 变体的三维结构。
这些变体表现出与 BRAF V600E 中观察到的相同的 KD 全局重组，包括自动抑制性相互作用的破坏。该研究结果与一种常见的机制相一致，即致癌性 BRAF 突变通过释放自身抑制作用以及由αC 螺旋向内移动所驱动的类似活性的 KD 结构的形成，从而引发激酶的激活。
总之，本研究构建了一个结构和机制框架，将不同类型的致癌性 BRAF 突变的作用模式统一起来，为它们共同的激活机制提供了关键见解，并为靶向治疗干预提供了潜在机会。
这些致癌性变异体所采用的类似活性的构象类似于在野生型 BRAF 中观察到的自抑制单体和活性二聚体构象之间的混合状态。这种相似性表明，这些致癌性变异体可能模拟了野生型 BRAF 在从无活性单体转变为活性二聚体的过程中所经历的过渡态。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp2742
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
