Adv Sci：上海交通大学王俊等团队靶向DAP5破坏Tregs中替代的翻译起始模式，增强抗肿瘤免疫

调控T细胞（Tregs）不仅对自我耐受维持至关重要，同时也积极促进免疫抑制肿瘤微环境（TME）的建立，从而抑制抗肿瘤免疫。靶向肿瘤浸润调节T细胞（ti-Tregs）是一种有前景的癌症免疫治疗策略。然而，针对ti-Tregs存在外周诱导Treg（pTreg）的无差别耗尽风险，可能引发致命的全身性自身免疫反应。因此，识别ti-Treg特异性靶点对于克服这一问题至关重要。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路可整合多种信号，诱导细胞进入高糖酵解代谢、帽依赖型翻译（CDT）及快速增殖的状态，从而驱动效应T 细胞（Teff）的分化与活化 。而Tregs中的mTOR活性在较低水平被精细调校，以维持一种独特的代谢状态，即低糖解但高氧化的磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO），同时功能性自噬，最终保障其免疫抑制功能的发挥。

过高的mTOR活性会损害Treg的分化和增殖。尽管mTOR信号的抑制对Tregs的稳态维持至关重要，但该过程也可能同时抑制作为蛋白质合成主要途径的CDT。这种抑制作用会阻碍Tregs分化及功能成熟过程中的整体翻译效率，因此Tregs必须借助替代机制实现特定mRNA的选择性翻译。目前，关于Tregs如何绕过经典翻译机制以完成蛋白质合成的替代模式，相关机制仍有待阐明。

CDT的启动过程依赖于经典真核翻译起始因子 4F 复合物（eIF4F）对mRNA 5' 端 7 - 甲基鸟嘌呤（m⁷G）帽子结构的识别。已知当eIF4F复合物活性受损时，细胞质中大多数真核生物mRNA的CDT启动过程会被显著抑制，这是整合应激反应（ISR）的典型特征。整合应激反应是细胞应对TME内多种应激刺激的一种适应性机制，其主要表现为eIF-2α的磷酸化。

目前，调控ti-Tregs在TME中存活所必需的蛋白质分子翻译的潜在机制仍不明确。死亡相关蛋白5（DAP5/eIF4G2）因缺失eIF4G1的N端结构域，无法招募帽结合蛋白eIF4E，但仍可结合eIF4A和eIF3，进而通过启动替代性翻译模式（AMT），促进细胞存活关键蛋白的合成。DAP5在T细胞中的作用尚不清楚。此外，Tregs中由DAP5直接介导的选择性翻译组仍有待进一步阐明。

 Dap5 作为ti-Tregs中翻译模式的分子开关发挥作用（摘自Advanced Science ）

本研究通过大量体内外实验证实，pTregs的稳态维持依赖于DAP5介导的替代性翻译模式（AMT）。Tregs中Dap5基因纯合敲除的小鼠（HO-Dap5ΔFoxp3），其中tTregs的发育及pTregs的分化过程均未受影响，但会自发出现致死性全身性自身免疫反应。

而Tregs中Dap5基因单倍敲除的小鼠（HE-Dap5ΔFoxp3），在稳态条件下可维持pTregs的稳态；但在ti-Tregs发生整合应激反应（ISR）的TME中，其无法维持ti-Tregs的稳定性与存活能力。究其原因，HE-Dap5ΔFoxp3小鼠的Tregs在介导CD25、MCL-1等对其在TME中存活和稳定至关重要的分子的选择性翻译方面存在缺陷。本研究结果表明，ti-Tregs在TME中的适应性存活依赖于DAP5介导的替代性翻译模式，靶向DAP5具有重要的肿瘤治疗应用潜力。