Adv Sci：恐惧记忆的“棕榈酸锁”：湖南师范大学罗宜孝等揭示PSD-95棕榈酰化通过关闭LTP增量来巩固记忆

棕榈酰化修饰参与学习与记忆相关进程，但该修饰的确切功能及其内在分子机制尚不明确。

2026年7月6日，湖南师范大学罗宜孝、福建医科大学陈洲、林莘、Shen Zucheng共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Palmitoylation of PSD-95 Orchestrates Learning-Dependent Metaplasticity in the Amygdala and Fear Memory”的研究论文。本研究揭示棕榈酰化修饰通过调控突触后致密蛋白95（PSD-95）的棕榈酸循环，参与调控杏仁核突触可塑性与恐惧记忆，并发挥全新作用。通过多手段联合实验证实，条件性恐惧学习会损伤杏仁核的可塑性稳态调控。

PSD-95可在外侧杏仁核（LA）突触处募集长时程增强（LTP）相关分子机制，且其棕榈酰化修饰对恐惧记忆的表达至关重要。PSD-95棕榈酰化修饰介导恐惧条件反射后外侧杏仁核长时程增强（LA-LTP）的饱和阻滞效应。机制层面，DHHC2催化PSD-95发生棕榈酰化修饰，并调控恐惧条件反射后的LA突触可塑性；而PICK1可介导DHHC2以活动依赖方式转运至突触部位与PSD-95结合。综上，本研究证实PICK1-DHHC2-PSD-95通路是调控外侧杏仁核学习依赖性可塑性稳态的关键通路，该通路可阻滞高频电刺激（HFS）诱导的长时程增强，同时促进恐惧记忆的表达。

社交焦虑障碍、创伤后应激障碍（PTSD）、惊恐障碍等恐惧相关焦虑症是全球高发精神疾病之一。PTSD存在多样分子表型，但细胞与分子层面的病理机制研究尚不充分，这是新型治疗手段研发的核心阻碍。尽管恐惧记忆的完整调控机制仍未阐明，大量研究表明，基底外侧杏仁核（BLA）神经元过度兴奋与恐惧记忆的表达、巩固过程密切相关。

恐惧记忆的形成依赖BLA内经验依赖性突触可塑性；BLA是条件性恐惧获得、储存与表达的核心中枢，其中约90%为谷氨酸能锥体神经元。恐惧条件反射建立后BLA神经元兴奋性异常升高，已有间接证据证实BLA长时程增强（LTP）增强与恐惧学习行为相关。恐惧条件反射可强化杏仁核突触传递，该效应与LTP特征相似；N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）拮抗剂可同时阻断杏仁核LTP诱导与恐惧学习行为。但恐惧条件反射后BLA也会发生持续性修饰，使其可塑性下降。前额叶皮层、丘脑及其他边缘系统结构的信号汇聚投射至BLA，上述脑区均参与恐惧与恐惧条件反射调控。皮层-BLA通路中依赖NMDAR的LTP在听觉恐惧条件反射中发挥关键作用：恐惧诱发谷氨酸能突触传递持续性增强，会阻滞后续LTP的诱导，可能削弱神经元储存新信息的能力。然而，介导皮层-杏仁核LTP与恐惧记忆形成的精准突触修饰机制仍有待探究。

棕榈酰化是一种可逆脂质修饰，指通过形成不稳定硫酯键，将饱和十六碳棕榈酸共价连接至半胱氨酸残基的翻译后修饰过程。胞内棕榈酰化反应由含天冬氨酸-组氨酸-组氨酸-半胱氨酸（DHHC）结构域的蛋白家族催化，该类蛋白现已被认定为棕榈酰酰基转移酶。棕榈酰化可逆调控多种蛋白，改变蛋白稳定性、胞内转运、亚细胞定位及信号传导活性。棕榈酰化与精神分裂症、亨廷顿病等神经精神疾病相关。但棕榈酰化调控学习过程的分子机制尚不明确。

参与恐惧条件反射调控的 PICK1-DHHC2-PSD-95 棕榈酰化信号通路示意图（图源自Advanced Science ）

本研究首先探究棕榈酰化是否在突触网络层面调控突触传递；继而明确棕榈酰化是否参与恐惧记忆形成后外侧杏仁核（LA）LTP损伤的调控；同时阐释LA内棕榈酰化循环与突触可塑性交互调控的内在机制，并验证蛋白激酶C结合蛋白1（PICK1）介导DHHC2转运在恐惧记忆形成中的功能。综上，本研究揭示恐惧条件反射后LA内棕榈酰化异常引发LTP阻滞、突触可塑性受损的全新分子机制，为PTSD等恐惧相关疾病的治疗靶点开发提供新思路。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76302