Adv Sci：浙江大学张银丽等发现高雄激素血症诱发多囊卵巢综合征患者的营养层细胞铁凋亡和早孕流产的潜在机理

多囊卵巢综合征（PCOS）是生育年龄女性中最常见的内分泌疾病，其特征包括少排卵或无排卵、高雄激素血症、胰岛素抵抗以及多囊卵巢。长期暴露于高雄激素水平对子宫内膜接受性和胚胎发育有充分证据支持的不利影响。滋养层细胞是胎盘的关键组成部分，在物质交换和激素分泌中起着核心作用。最新研究表明，母体高雄激素症会导致滋养层细胞前体细胞的增殖和分化失调，从而损害小鼠胎盘和人类滋养层细胞的融合和侵袭。然而，高雄激素血症如何影响滋养层细胞发育，最终诱导PCOS患者的EPL尚不清楚。

铁死亡是一种新近发现的程序性细胞死亡方式，由铁依赖性的磷脂过氧化反应驱动。细胞铁代谢涵盖铁离子的摄取、转运、储存、释放及外排等多个环节。铁代谢的平衡对于维持细胞铁稳态和铁消亡至关重要。铁蛋白主要由两个亚基组成，铁蛋白重链（FTH1）和铁蛋白轻链（FTL）。抑制或敲低铁蛋白重链的表达，会增加不稳定铁池含量、增强脂质过氧化水平，最终促进铁死亡的发生；而铁蛋白重链过表达则可通过稳定铁代谢、减轻氧化应激，发挥细胞保护作用。

既往研究表明，铁死亡与妊娠丢失的发生可能存在关联。在双氢睾酮（DHT）诱导的伴胚胎丢失的多囊卵巢综合征样大鼠模型中，研究人员观察到胎盘组织的铁死亡水平显著升高，这提示铁死亡可能介导了高雄激素血症诱发的妊娠丢失。

雄激素主要通过雄激素受体（AR）发挥生物学效应，该受体是一种转录因子，可招募转录共调节因子参与染色质重塑，进而改变细胞的基因表达谱。已有研究报道，在肿瘤细胞中，雄激素可通过上调铁死亡监控机制或减弱铁死亡诱导机制，发挥抑制铁死亡的作用。有研究证实高雄激素血症可通过上调核受体共激活因子4（NCOA4），诱导颗粒细胞发生铁蛋白自噬与铁死亡。但雄激素对滋养层细胞铁死亡的影响仍未明确。

本研究发现，在高雄激素环境下滋养层细胞存在明显的亚铁离子超载现象，因此探究铁代谢失衡的具体机制，对于预防多囊卵巢综合征患者发生早期妊娠丢失具有重要意义。

二甲双胍是一种双胍类胰岛素增敏剂，临床上常用于妊娠期女性的血糖调控与体重管理，且不会显著增加母体与胎儿的短期健康风险，具有良好的应用前景。针对多囊卵巢综合征患者的随机对照试验表明，妊娠早期应用二甲双胍可能降低早期妊娠丢失的风险、改善妊娠结局，其作用机制可能与改善胰岛素敏感性及抗雄激素效应相关。但二甲双胍是否通过拮抗雄激素、保护滋养层细胞免于铁死亡，进而改善妊娠丢失，目前仍有待证实。

PCOS患者营养层细胞中高雄激素血症诱导铁死亡机制的示意图（摘自Advanced Science）

本研究证实，过量雄激素可激活分子伴侣介导的自噬（CMA），诱导铁蛋白重链（FTH1）蛋白降解，最终导致滋养层细胞发生亚铁离子超载与铁死亡。同时，本研究还探究了二甲双胍的作用机制：该药物可拮抗雄激素受体（AR），从而保护滋养层细胞免受雄激素诱导的铁死亡，进而改善多囊卵巢综合征小鼠模型的胎盘发育、降低胚胎吸收率。