《Nature》发现淋巴水肿的“胆固醇堵塞”假说：新型疗法“溶解”沉积胆固醇，疏通淋巴“管道”缓解水肿

淋巴水肿是一种慢性致残性疾病，由淋巴液引流受阻引起，其特征表现为组织肿胀、脂肪膨胀、炎症和纤维化。然而，驱动淋巴水肿的确切机制尚不清楚。尽管已知淋巴管负责将来自周围组织的胆固醇输送回体循环，但淋巴液引流受损对于人类体内胆固醇清除的重要性及其与淋巴水肿的相关性仍不明确。

2026年2月11日，新加坡国立大学Veronique Angeli团队在Nature 在线发表题为“Targeting excessive cholesterol deposition alleviates secondary lymphoedema”的研究论文，该研究表明，在人类淋巴水肿患者中，淋巴液引流不足会导致淋巴水肿性真皮组织及淋巴管周围胆固醇的过度积累。胆固醇沉积导致真皮脂肪组织重塑，表现为脂肪细胞肥大和功能障碍，进而发展至死亡和真皮纤维化。

手术干预改善了淋巴液引流，并减少了胆固醇沉积。通过使用两个复制人类淋巴水肿特征的小鼠模型，该研究证明胆固醇清除剂环糊精能够改善组织肿胀和真皮脂肪组织重塑。从机制上讲，环糊精能够恢复淋巴液的流动，这是通过促进淋巴管的再生实现的。这项研究揭示了胆固醇清除功能受损在导致淋巴水肿中的作用，并确定组织中的胆固醇是针对这种目前无法治愈的疾病的一个有前景的治疗靶点。

近期的研究表明，淋巴管在维持健康方面发挥着重要作用，其功能包括免疫监测、组织液体平衡以及脂质运输。此外，在越来越多的人类疾病中，包括心血管疾病、代谢疾病、神经疾病和慢性炎症性疾病等，都发现了淋巴管结构和功能上的缺陷。淋巴液引流障碍会导致淋巴水肿。这是一种慢性、进行性且使人衰弱的疾病，其特征是四肢出现液体积聚以及皮下脂肪堆积。

该疾病还会伴有炎症、组织纤维化、免疫功能障碍和反复感染等并发症。淋巴水肿主要有两种类型——原发性淋巴水肿和继发性淋巴水肿。原发性淋巴水肿，又称先天性淋巴水肿，要么是遗传性的，要么是由先天性的淋巴管缺陷引起的。继发性淋巴水肿则是由癌症治疗（手术、放疗和化疗）、感染或损伤所导致的。

尽管淋巴水肿这一健康问题在全球范围内影响着约 2.5 亿人，但其病理生理机制仍不为人所充分了解，这阻碍了治疗方法的开发。脂肪组织沉积是已确诊淋巴水肿的一个核心特征，也是该疾病难以治疗的组成部分之一。然而，影响淋巴水肿中脂肪组织沉积的因素尚不清楚。本研究旨在填补这些知识上的空白。

通过 CD 治疗改善 Apoe^−/− 小鼠的淋巴水肿症状（图源自Nature ）

除了在液体引流方面的作用外，淋巴系统在将脂质（尤其是脂蛋白，如乳糜微粒和高密度脂蛋白胆固醇）从肠道和间质组织分别输送回体循环方面也发挥着关键作用。淋巴引流功能受损的小鼠，其胆固醇运输量减少了 80%。鉴于淋巴系统在脂质运输中的作用，研究人员推测人类淋巴引流不足会导致淋巴水肿区域胆固醇过度积聚，从而加重病情；因此，促进组织内胆固醇的清除理应能够缓解淋巴水肿。

该研究表明，在人类淋巴水肿患者中，淋巴液引流不足会导致淋巴水肿性真皮组织及淋巴管周围胆固醇的过度积累。胆固醇沉积导致真皮脂肪组织重塑，表现为脂肪细胞肥大和功能障碍，进而发展至死亡和真皮纤维化。手术干预改善了淋巴液引流，并减少了胆固醇沉积。通过使用两个复制人类淋巴水肿特征的小鼠模型，该研究证明胆固醇清除剂环糊精能够改善组织肿胀和真皮脂肪组织重塑。从机制上讲，环糊精能够恢复淋巴液的流动，这是通过促进淋巴管的再生实现的。这项研究揭示了胆固醇清除功能受损在导致淋巴水肿中的作用，并确定组织中的胆固醇是针对这种目前无法治愈的疾病的一个有前景的治疗靶点。

参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-10016-y