Nat Communi：上海交通大学吴蓉等开发动脉粥样硬化治疗新范式，仿生纳米酶"四通路齐发"打通抗氧化与促胞葬

动脉粥样硬化（AS）是一种脂蛋白驱动的炎症病变，是心脑血管疾病的病理基础，同时也是全球致死、致残的首要原因。AS属于多因素介导的病理改变，核心为动脉壁内慢性炎症与脂质蓄积之间复杂的相互作用。

病变早期，血浆脂蛋白发生氧化修饰并浸润内膜，诱发内皮细胞活化与功能障碍，进而激活炎症应答，造成活性氧（ROS）大量生成。随后，持续的局部炎症进一步招募单核细胞；单核细胞分化为巨噬细胞，吞噬氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），形成泡沫细胞，这也是早期动脉粥样硬化斑块的标志性特征。

泡沫细胞形成在病变早期有助于降低促炎性脂蛋白浓度，但胆固醇过度蓄积与降解障碍会诱导泡沫细胞过早死亡，为斑块坏死核心的形成创造条件。

不难理解，动脉粥样硬化斑块进展这种促病变恶性循环，要求治疗手段能够同时实现炎症消退，并清除细胞碎片与凋亡细胞（ACs），以达到理想的AS治疗效果。然而，非特异性抑制炎症可能损害机体固有防御机制，并削弱斑块消退相关的免疫进程。

胞葬作用是一种受到精密调控的生物学过程，介导吞噬细胞清除并降解凋亡细胞；在富含脂质的动脉粥样硬化斑块中，CD47异常上调会显著抑制胞葬作用。CD47可作为巨噬细胞表面信号调节蛋白α（SIRPα）的配体。

二者结合后，SIRPα招募并激活含Src同源2结构域磷酸酶1（SHP-1），启动胞内信号级联反应，抑制吞噬功能。胞葬功能缺陷被认为是斑块坏死核心形成与血管持续性炎症的主要诱因。因此，亟需研发具备多重功能的新型治疗策略，同时改善炎症微环境、稳定易损斑块。

ROS大量生成参与动脉粥样硬化多项病理进程。具备ROS清除能力的抗氧化生物材料，有望突破上述治疗瓶颈。多项研究证实，纳米酶凭借多种类酶抗氧化活性，能够显著减轻巨噬细胞内促动脉粥样硬化炎症与细胞凋亡。

但抗炎治疗有限的临床疗效提示，仅依靠抗氧化纳米酶清除ROS的单一策略，不足以同时干预动脉粥样硬化多种致病因素。近年来，研究者利用抗氧化纳米酶的载药能力负载各类小分子。

天然金属酶拥有独特金属离子结合位点并可发生构象改变，受此启发，金属配位驱动组装策略受到广泛关注，可用于构建具备类蛋白纳米结构、催化活性优异的新型纳米酶。特别是氨基酸相比蛋白质、多肽结构更为简单，可作为理想构筑单元与金属离子配位，制备人工纳米酶。然而，多孔金属基纳米酶的构建仍然面临巨大挑战。

图形摘要（图源自Nature Communications ）

本研究在碱性条件下利用铜离子与甘氨酸组装，设计并制备了一种金属-氨基酸纳米酶（MAzyme）。该铜基MAzyme拥有独特多孔纳米结构，由甘氨酸稳定的小尺寸纳米晶体自发堆积形成。

得益于该结构特征，MAzyme不仅具备良好的类抗氧化酶活性，还可作为纳米载体负载SHP1抑制剂（SHP1i），阻断受损细胞与吞噬细胞之间CD47-SIRPα抗吞噬信号通路。随后，将载抑制剂的MAzyme（MAzyme-S）包覆巨噬细胞膜，得到仿生纳米酶（MMAzyme-S）；该纳米酶整合多重特性用于AS干预。

据了解抗氧化作用与胞葬促进作用的协同抗动脉粥样硬化策略此前尚未被开发。本研究构建的仿生MMAzyme-S可作为靶向发病机制的纳米平台，实现动脉粥样硬化多通路综合治疗。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-75509-4