Cell子刊：安徽医科大学张玲玲/张贤政揭示类风湿关节炎治疗新靶点

类风湿关节炎（RA）是一种慢性全身性自身免疫病，全球患病率约0.27%。该病以滑膜炎、滑膜增生、大量免疫细胞浸润为特征，最终造成骨与软骨破坏。控制滑膜炎症是阻断病情持续进展的核心策略。成纤维样滑膜细胞（FLS）活化是驱动RA滑膜增生与炎症反应的关键因素，已得到广泛证实。

生理状态下，FLS可合成分泌滑液及细胞外基质组分，润滑、滋养软骨，维持关节稳态。RA发病时，FLS发生病理性活化，大量释放促炎细胞因子与趋化因子，加重滑膜炎、招募免疫细胞，放大炎症级联反应。此外，活化的FLS具备迁移能力，大量分泌基质金属蛋白酶，诱发骨侵蚀、关节畸形，造成关节功能受损。

内质网应激（ERS）被认为是介导FLS活化的重要机制。当未折叠蛋白或错误折叠蛋白大量蓄积，超出内质网（ER）处理能力时，便会诱发ERS。生理状态下，内质网分子伴侣协助蛋白质完成折叠；折叠完成的蛋白依靠衣被蛋白复合物II（COPII）囊泡完成内质网向外运输，该过程是维持细胞蛋白稳态的必要条件。

若COPII囊泡生成受阻，细胞蛋白稳态失衡，最终诱发ERS。RA滑膜炎症微环境中，内质网内未折叠蛋白蓄积可触发ERS，并激活未折叠蛋白反应（UPR）。越来越多证据表明，ERS能够促进FLS增殖、上调炎症因子分泌。但滑膜微环境中诱发ERS的确切胞外刺激因子尚未完全阐明。

RA全病程阶段的滑膜与滑液中均存在大量中性粒细胞，提示其在疾病发生发展中发挥关键作用。本课题组前期研究证实，RA患者滑膜与外周血来源的中性粒细胞生成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的能力显著增强。

NETs是中性粒细胞在一种特殊细胞死亡方式——NETs形成（NETsosis）过程中释放的胞外纤维网状结构，由解聚染色质与颗粒蛋白共同构成。尽管NETsosis在机体抗感染防御中不可或缺，但NETs过度生成或清除障碍会造成RA等自身免疫病组织损伤，扰乱固有免疫与适应性免疫应答。慢性炎症状态下，NETs是维持炎症持续进展的核心诱因。

图形摘要（图源自Cell Reports ）

卷曲螺旋结构域蛋白25（CCDC25）是一种新型跨膜蛋白，由8号染色体8p21.1区段基因编码。CCDC25由208个氨基酸构成，分子量约25kDa。该蛋白可特异性识别NETs-DNA，并激活整合素连接激酶（ILK）/β-parvin通路促进肿瘤转移。

现有新证据提示CCDC25参与免疫相关生物学过程，但该NETs-DNA识别机制是否存在于RA-FLS中尚不明确。尤其是CCDC25是否介导NETs诱导RA-FLS活化、该过程是否依赖识别NETs中的DNA组分，均有待验证。此外，CCDC25如何将胞外NETs-DNA信号与ERS、FLS活化偶联，相关分子机制尚无报道。

因此，本研究旨在检测RA-FLS中CCDC25表达水平，并探究CCDC25是否介导NETs诱发的ERS，进而促进FLS炎症活化。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117663