Nat Mater：刘涛/顾臻合作开发掩蔽型腺相关病毒载体，实现可控基因递送

腺相关病毒（AAV）是体内基因治疗和基因编辑中广泛使用的载体，但全身给药后如何实现对特定组织的靶向转导仍是一项重大挑战。

2026年9月29日，北京大学刘涛、浙江大学顾臻共同通讯在Nature Materials在线发表题为“Controllable gene delivery via masked adeno-associated viral vectors”的研究论文。该研究开发了一种掩蔽型AAV策略，通过在内源和外源触发信号下实现精准可控的基因递送。该平台通过非天然氨基酸定点偶联掩蔽基团，使病毒失活，再利用肝脏蛋白酶、近红外光或炎症ROS精准去除掩蔽，恢复感染性，实现小鼠肝脏、肌肉、脑和心肌的靶向基因递送与心脏修复。

腺相关病毒（AAVs）是广泛用于体内基因治疗和基因编辑的载体，但全身给药后对特定组织的靶向转导仍然是一个挑战。AAV文库的衣壳定向进化和筛选可在模型系统中产生具有所需组织趋向性的变体，但物种特异性受体相互作用往往限制其向灵长类和人类的转化。筛选天然存在的AAV血清型仅鉴定出有限数量具有足够效力和精确度的变体。

利用细胞穿透肽、纳米抗体、适体或RGD基序的配体定向衣壳工程可使AAV转导偏向表达受体的组织，但天然趋向性通常未被消除。基于聚合物和纳米颗粒的策略，包括两性离子肽修饰、聚乙烯亚胺包被和水凝胶包埋，已被探索用于调节AAV递送并改善向选定组织或疾病部位的定位，但它们往往受限于复合物不稳定性、感染性降低和聚合物相关毒性。这些局限性凸显了对实现跨物种向所需位置特异性AAV介导基因递送方法的迫切需求。

AAV衣壳的位点特异性聚乙二醇化或AAVR修饰有效地掩蔽了受体结合结构域以阻断AAV转导（图源自Nature Materials ）

在此，研究人员开发了掩蔽型AAVs，其转导被阻断，仅在病理激活或外源信号触发的激活下才被恢复。掩蔽效应通过将带有四嗪基团的非经典氨基酸遗传编码到AAV衣壳蛋白中实现，使其能够与反式环辛烯修饰的截短AAV受体或聚乙二醇高效反应，从而在小鼠中完全阻断病毒感染性。利用三种不同的可切割连接子，掩蔽基团可通过肝脏特异性蛋白酶matriptase-2、近红外光或炎症相关活性氧选择性去除，从而恢复AAVs的感染性并允许在小鼠中局部转导。

全身给予蛋白酶激活的掩蔽型AAVs可实现向肝脏的组织特异性基因递送，而给予近红外激活的掩蔽型AAVs可在照射区域（如肌肉和大脑）实现局部转导。静脉给予活性氧激活的AAVs在心脏缺血-再灌注损伤模型中实现向心肌的靶向基因递送，导致VEGF-A165的局部表达和心肌修复。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41563-026-02724-1