Nature：当致癌突变遭遇“大清洗”：驱动基因突变先后决定肠道肿瘤发展路径
来源：iNature 2025-12-26 16:39
这些发现，结合在人类结直肠癌中与类似启动事件一致的突变模式的证明，表明肠上皮中驱动突变发生的顺序可以决定克隆是正选择还是负选择，并可以塑造随后的肿瘤发展。
结直肠癌（CRC）传统上被认为是通过APC肿瘤抑制基因和其他驱动基因的逐步突变，加上正选择克隆的扩展而发展的。然而，最近的出版物表明，许多癌前病变包括表达不同突变APC蛋白的多个克隆。
2025年12月3日，英国剑桥大学Douglas J. Winton团队在Nature 在线发表题为Decay of driver mutations shapes the landscape of intestinal transformation的研究论文，该研究通过介导Kras或其他常见CRC驱动基因突变在不同小鼠背景下的转化，发现正常小鼠肠上皮中存在不同的启动事件可以改变转化和克隆选择景观，允许Apc和Ctnnb1中强驱动突变的固定，否则这些突变会因负选择而丢失。
这些发现，结合在人类结直肠癌中与类似启动事件一致的突变模式的证明，表明肠上皮中驱动突变发生的顺序可以决定克隆是正选择还是负选择，并可以塑造随后的肿瘤发展。
APC肿瘤抑制因子的缺失在结直肠癌中普遍存在，通常被认为是该疾病的早期事件和强烈驱动因素。截断Apc突变在肿瘤起始期间促进克隆生长，同时也通过WNT途径抑制野生型（WT）邻居的生长，这是一种“超级竞争者”行为。然而，最近有报道称许多早期肠道病变是多克隆的，这对CRC的公认病因提出了挑战。
多克隆肿瘤中的克隆合作可能涉及表达N端APC截短的克隆被表达更多C端截短的克隆招募，这表明不同APC突变的转化格局不平等。这种现象可能与结直肠癌发展的“刚刚好”模式有关，在这种模式中，通过APC突变体的组合来实现WNT途径转化的最佳中断量，APC突变体通过结合β-catenin癌蛋白来保留一些调节该途径的能力。
组织启动决定了肿瘤对ENU突变反应的多样性（图源自Nature ）
多克隆性依赖于环境：当在含有KRAS激活突变的上皮背景下启动时，大多数肿瘤是单克隆的。本研究的目的是了解KRAS和其他驱动突变在正常小鼠肠上皮中引发的不同环境如何影响Apc和其他CRC驱动基因不同突变的选择和转化景观。
该研究表明，WNT失调突变能够赋予适应度结果和转化能力的广泛动态范围，使它们非常适合于在人类结肠中不同易感领域中创建转化的最佳位点。这种模式可以解释肿瘤进化的自然历史的许多方面，包括在CRC中无处不在的APC丢失-无论APC丢失是作为主要事件还是次要事件发生，它仍然可以使肿瘤生长成为单一的“大爆炸”型克隆扩增。
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09762-w
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