Cell论文破解铜死亡密码：免疫疗法的新盟友浮出水面

铜死亡（cuproptosis）是一种最近被描述的、铜依赖的调控性细胞死亡形式，由铜离子载体（如elesclomol）将铜离子导入细胞内而触发，这类化合物统称为铜死亡诱导剂。与细胞凋亡、铁死亡等其他调控性细胞死亡不同，铜死亡的机制主要涉及蛋白质脂酰化（一种罕见的翻译后修饰，发生在特定的线粒体代谢酶上，如二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）），并由线粒体酶（包括铁氧还蛋白1（FDX1））介导。当细胞内铜过量（由载铜离子载体促进）时，一价铜（Cu⁺）与脂酰化的线粒体蛋白结合，促使它们寡聚化，并消耗铁硫（Fe-S）簇蛋白；这些细胞事件最终引发铜死亡。

自2022年铜死亡被发现以来，它在癌症研究中引起了广泛关注。尽管已有若干研究探索了铜死亡相关纳米颗粒在癌症免疫治疗中的应用，但铜死亡在塑造抗肿瘤免疫和重塑肿瘤微环境（TME）中的作用在很大程度上仍未被充分探索。抗肿瘤免疫已知可调节癌细胞的多种代谢过程，并常促进代谢性细胞死亡；例如，作为抗肿瘤免疫关键角色的CD8⁺ T细胞，会分泌干扰素γ（IFN-γ）等细胞因子，这些因子影响肿瘤细胞代谢并促使其死亡，包括铁死亡。

然而，铜死亡——作为一种独特的代谢性细胞死亡形式，是否参与免疫调控的细胞死亡，目前仍基本未知。理解这种相互作用，有助于揭示CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫机制，并帮助制定克服免疫检查点阻断（ICB）耐药性的策略。

细胞死亡通路与抗肿瘤免疫的交叉点，反复重塑了他们对癌症生物学的认知，近年来的铁死亡研究便是例证。铁死亡最初被视为肿瘤内在的代谢脆弱性，后来发现它可被CD8⁺ T细胞促进，并与ICB协同作用，从而将其重新定位到更广泛的免疫-肿瘤生态系统中，极大拓展了该领域。

如今，在一项新的研究中，研究团队将铜死亡确立为一种免疫整合性的细胞死亡通路。他们发现，发生铜死亡的肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活树突状细胞（DCs）并增强抗肿瘤免疫；同时，T细胞来源的IFN-γ使肿瘤细胞对铜死亡更加敏感，形成一种相互作用的免疫代谢正反馈环路。此前的研究表明，铜死亡相关的线粒体损伤可触发线粒体DNA（mtDNA）释放，并激活cGAS-STING信号通路，这与他们观察到的I型干扰素诱导结果一致。综合来看，这些发现将铜死亡定位为连接肿瘤代谢、免疫激活和疗效响应的关键界面。

更广泛地看，新近出现的以线粒体为中心的细胞死亡通路，如“线粒体过氧化死亡”（mitoxyperiosis），进一步凸显了线粒体代谢状态如何塑造免疫信号和细胞命运。尽管机制各异，但这些通路遵循一个共同原则：线粒体不仅是代谢枢纽，也是免疫和应激信号的整合者，决定着肿瘤免疫原性和治疗反应。

他们的研究对于克服ICB耐药性也具有广泛意义。基于这一互馈回路，他们提出：诱导肿瘤铜死亡可以将免疫“冷”或免疫排斥型肿瘤转变为炎症更活跃的状态——通过恢复DC依赖的交叉启动，并重塑髓系细胞区室，使M1样/M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAM）比例升高。这种重塑会扩增激活的肿瘤反应性CD8⁺ T细胞，并与更强的效应相关细胞因子和细胞毒性标志物表达相关，可能重新使PD-1/PD-L1成为重要的适应性检查点，从而恢复对PD-1/PD-L1阻断的敏感性。

当细胞内铜水平过高时，Cu⁺与脂酰化蛋白结合，触发其寡聚化并消耗Fe-S簇蛋白；这一级联反应诱导急性蛋白毒性应激，最终导致铜死亡发生。在FDX1缺陷细胞中，蛋白质脂酰化受损，有效抑制了铜死亡。值得注意的是，在铜死亡过程中，Fe-S簇蛋白的消耗包括FDX1自身的丢失，导致脂酰化蛋白水平降低，这可能限制铜死亡过程的放大。他们的发现表明，阻断PD-L1以增加IFN-γ⁺ T细胞频率和IFN-γ相关信号，可增强FDX1转录，从而对抗其消耗并放大肿瘤铜死亡。这一机制揭示了FDX1调控、蛋白质脂酰化与免疫介导的肿瘤铜死亡增强之间的相互作用。

FDX1的两个层面，即FDX1介导的蛋白质脂酰化对铜死亡至关重要，但该过程本身又消耗FDX1，同时也具有不同的生物标志物用途：（1）预测性生物标志物（基线）：基线FDX1高表达或经免疫治疗/IFN-γ诱导上调FDX1的肿瘤，可能本质上对elesclomol-铜等铜死亡诱导剂更敏感；（2）药效学生物标志物（治疗中）：elesclomol-铜治疗后FDX1蛋白水平下降，反映了铜死亡被有效诱导，从而证实铜死亡诱导疗法的有效性。未来需要进一步研究，将这些潜在生物标志物转化为临床应用。

研究局限性

尽管他们的研究强调了IFN-γ-STAT1-IRF1-FDX1轴在调控癌细胞铜死亡中的作用，但他们承认IFN-γ对细胞代谢具有多效性效应（例如，RNA-seq分析也显示IFN-γ增加了多个编码电子传递链亚基的基因表达；图S6F）。因此，除IRF1-FDX1非依赖性机制外，可能还有其他机制参与铜死亡增敏。然而，他们的数据表明，IFN-γ-STAT1-IRF1-FDX1通路至少是其中一条关键机制。此外，尽管他们的结论得到了广泛的功能学、遗传学、代谢学和体内证据支持，但他们承认，未来的电镜分析将为他们特定实验背景下的铜死亡提供宝贵的超微结构新见解。另外，提出的铜死亡诱导剂联合免疫疗法以克服ICB耐药性的策略，尚需在未来临床试验中进一步验证。他们希望当前的研究能推动该领域更多的临床探索。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Guang Lei et al, Cuproptosis-immunity crosstalk informs strategy to overcome immunotherapy resistance, Cell (2026). DOI:10.1016/j.cell.2026.05.036.