看见“隐身”的癌细胞：《Science》发布突破性研究，超敏感CAR-T成功攻克实体瘤靶点异质性难题

嵌合抗原受体（CAR）T 细胞是一种具有活性的药物，其功能是专门用于清除癌细胞。这些细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中效果显著，但目前在实体肿瘤的治疗中却效果不佳。CAR 治疗成功的关键障碍之一在于肿瘤细胞群体中靶抗原的表达存在差异，这导致肿瘤未能被完全清除，从而引发整体病情的恶化。

该研究利用患者来源的异种移植模型，构建了肾癌、卵巢癌和胰腺癌的具有代表性的 CD70 多样性肿瘤模型，以研究 CD70-CAR T 细胞在实体肿瘤中的耐药机制。传统的 CD70-CAR T 细胞设计能够选择性地清除 CD70 阳性的肿瘤细胞，但无法根除 CD70 阴性的肿瘤细胞，这与临床观察结果相符。

相比之下，当采用一种更灵敏的 CAR T 细胞设计，即称为 HLA 无关 T 细胞（HIT）受体的细胞时，针对 CD70 的 HIT T 细胞能够有效地根除所有三种肿瘤类型的多样化肿瘤。

利用灵敏的嵌合抗原受体 T 细胞克服实体肿瘤抗原的异质性（图源自Science ）

该研究证实，看似 CD70 阴性的肿瘤细胞之所以仍保留着 CD70 表达，是因为其受到由 EZH2 介导的 H3K27me3 所导致的表观遗传抑制作用，这种抑制作用导致了细胞对 CAR 的抗性但对 HIT 的敏感性。

为了确定原发性肾癌患者肿瘤中的 CD70 是否受到表观遗传调控，该研究以单细胞水平对 CD70 的染色质可及性和转录表达进行了分析。那些明显呈 CD70 阴性的患者肿瘤细胞表现出与患者来源的异种移植模型相似的表观遗传特征，这表明其存在低水平表达且对 HIT 有敏感性。

为了评估在正常组织中低于常规检测方法检测限的低水平表达，研究人员使用 CD70 染色质可及性作为预测对 HIT 有响应性的替代指标。CD70 在大多数成人正常组织中基本不存在——除了激活的免疫细胞，在激活后会获得 CD70 表达。

与这些发现一致，在细胞毒性试验和人类化模型的体内实验中，CD70-HIT T 细胞的毒性并不高于 CD70-CAR 或 CD19-CAR T 细胞，进一步验证了染色质可及性的预测结果以及 CD70-HIT T 细胞的安全性。

总之，该研究发现，在 CD70 多样化的实体肿瘤中，CD70 的表达是普遍存在于所有细胞中的，尽管某些细胞通过常规检测方法可能看起来呈阴性状态。这些发现使 CD70 成为一个极好的免疫治疗靶点，但前提是必须使用高度灵敏的靶向受体。

本研究进一步说明了仔细研究 CAR 靶标表达调控的重要性。正如在 CD70 的研究中所展示的那样，表观遗传调控可能会导致在不同解剖部位的差异表达，决定对不同 CAR 设计的反应性，并为改进的靶向策略的设计提供信息。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv7378