《Science》绘制哺乳动物“效应子触发免疫”图谱：新筛选方法揭示病原体攻击宿主防御蛋白本身可解除NF-κB抑制，启动免疫应答

效应子触发免疫（ETI）是一种病原体感知形式，它涉及对病原体编码的毒力因子或“效应物”的检测。

2026年2月12日，加利福尼亚大学伯克利分校Russell E. Vance团队在Science 在线发表题为“Poxvirus attack of antiviral defense pathways unleashes an effector-triggered NF-κB response”的研究论文，为了在哺乳动物中发现ETI通路，该研究开发了一种筛选方法，即在人类单核细胞细胞系中表达单个毒力因子，并通过RNA测序评估转录反应。

该研究发现了一种痘病毒效应物——绵羊痘病毒M3.1，它引发了抗病毒的核因子κB（NF-κB）反应。NF-κB 是通过一种感知 M3.1 对抗病毒复合物（锌指抗病毒蛋白和 TBK1）攻击的 ETI 通路被激活的。NF-κB 的激活是因为被 M3.1 抑制的蛋白质——N4BP1、ZC3H12A 和 TBK1——是 NF-κB 的负调节因子。总之，该研究建立了一种系统性的方法来发现 ETI 通路，结果说明了免疫反应的负调节因子在病原体感知中的作用方式。

检测入侵病原体是启动宿主对感染的防御机制所必需的。先天免疫系统通常通过基因编码的受体来识别病原体，这些受体能够直接与被称为病原体相关分子模式（PAMPs）的保守微生物结构相结合。这种病原体感知方式被称为 PAMP 诱导免疫。在植物研究中，还发现了一种额外的病原体感知形式，称为效应器诱导免疫（ETI）。效应物，也被称为致病因子，是由病原体产生的，用于攻击宿主目标以促进感染并抑制宿主防御机制。在 ETI 中，宿主通过检测效应物的致病活性并启动补偿性免疫反应来对抗效应物。尽管 ETI 是植物免疫系统中已确立的一环，但在哺乳动物中对 ETI 途径的表征相对较少，因此其在哺乳动物免疫中的普遍性和功能重要性尚不清楚。

实验结果表明，一种此前未被识别的 MYXV 效应因子 M3.1 能激活人类单核细胞中的核因子κB（NF-κB）信号通路。已知 NF-κB 反应能够抑制 MYXV 的复制。M3.1 诱导的 NF-κB 信号通路代表了宿主的效应性抗病毒反应，这种反应是由于 M3.1 对抗病毒防御途径的攻击而产生的。该研究发现，M3.1 抑制了两个关键的抗病毒途径：ZAP 复合物和由 TBK1 介导的 I 型干扰素信号通路。

一种宿主的 ETI 通路能够检测出黏液瘤病毒（图源自Science ）

该研究发现 NF-κB 信号通路的出现是因为被 M3.1 抑制以阻止 ZAP 和 TBK1 的宿主蛋白质（即 N4BP1、ZC3H12A 和 TBK1 本身）是 NF-κB 的负调节因子。因此，通过攻击这些抗病毒途径，M3.1 不经意间触发了 NF-κB 信号通路的反应。在 MYXV 感染期间，该研究发现由 M3.1 引发的效应性抗病毒反应受到了抑制，这可能是由已知能够抑制 NF-κB 信号通路的其他毒力因子所抑制的。各种痘病毒都编码 M3.1 同源物，其中一些还引发了 NF-κB 信号通路的反应。

总之，该研究的数据支持这样一种模型：宿主细胞中的某些抗病毒蛋白凭借其抑制免疫反应的能力而受到“自我保护”。在感染过程中，诸如 M3.1 这样的病毒效应物会攻击这些宿主蛋白质，以使其失去抗病毒活性。然而，由于这种抗病毒蛋白也是一种负性免疫调节剂，病毒的攻击会引发一种补偿性的宿主反应。因此，该研究结果表明，免疫抑制因子能够在病原体感知过程中发挥作用，并突显了在宿主与病原体的对抗过程中所发生的复杂病毒攻击与宿主反击的层次结构。此外，该研究还建立了一种系统性的筛选方法，用于发现 ETI 通路。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw4937