Science子刊：帕金森病治疗新思路，南京医科大学鲁明等团队发现CH25H“抢占”p62座位阻断α-Syn清理，多肽解扣恢复降解

帕金森病（PD）的特征在于黑质致密部（SNc）中多巴胺能（DA）神经元的进行性退变。新兴研究表明，α-突触核蛋白（α-Syn）的异常聚集以及病理学从肠道和脑干向高级脑区的传播，可能是帕金森病发生与进展的基础。

这些病理性的α-Syn聚集体表现出类似朊病毒的、在神经元间的传播特性，并且可从神经元中释放，进而引发胶质细胞中的炎症反应。在细胞水平上，多种细胞器（如突触囊泡、线粒体、内质网（ER）、自噬体和溶酶体）均参与α-Syn诱导的毒性作用，这与疾病进展和临床严重程度密切相关。

因此，α-Syn蛋白病已成为开发能够改变帕金森病及其他突触核蛋白病（如路易体痴呆症和多系统萎缩）病程的疗法之关键研究领域。大量的临床前及临床研究已探索了基因治疗和药理学策略，这些策略旨在减少α-Syn的合成、增强α-Syn的降解以及抑制α-Syn的传播。

尽管已付出诸多努力，但目前帕金森病仍缺乏有效的疾病修饰疗法，这促使研究者对α-Syn转换（turnover）的复杂机制进行更深入的探究。

虽然α-Syn主要是一种神经元内的胞内蛋白，但其释放至细胞外间隙并被邻近细胞摄取后，需要高效的清除机制来防止α-Syn聚集体的积累和扩散。在中枢神经系统中，小胶质细胞和星形胶质细胞在清除病理性α-Syn方面发挥着至关重要的作用。

尽管传统上认为小胶质细胞是负责清除细胞碎片（包括蛋白质聚集体）的主要细胞类型，但近期研究强调了星形胶质细胞在这一清除过程中的作用，尤其是在小胶质细胞功能受影响的情况下。已有证据支持星形胶质细胞能够有效内吞并降解α-Syn聚集体。

与来自健康个体的星形胶质细胞相比，源自帕金森病患者的人诱导多能干细胞（hiPSCs）所衍生的星形胶质细胞显示出更高水平的α-Syn。将腹侧中脑星形胶质细胞移植到帕金森病模型小鼠的中脑内，已证明可减少α-Syn病理变化并保护中脑DA神经元免于退变。

这些研究强调了靶向星形胶质细胞（大脑中主要的胶质细胞类型）在开发有效的α-Syn清除策略方面的潜力。

图1.shRNA介导的黑质星形细胞Ch25h的下调改善了PFF小鼠模型中pd样运动缺陷和病理（摘自Science Translational Medicine ）

大量研究已强调泛素-蛋白酶体系统（UPS）与自噬-溶酶体通路（ALP）均参与α-Syn的转换过程。UPS主要负责降解短寿命的可溶性蛋白质，而ALP对于长寿命大分子和功能失调的细胞器的分解至关重要。

研究表明，α-Syn的小型可溶性寡聚体可被UPS部分降解，而较大的寡聚体形式则对UPS介导的降解具有抗性，需要ALP来清除。此外，α-Syn聚集体的积累会破坏UPS和ALP的功能，从而形成一个双向的正反馈回路，加剧帕金森病的进展。为此，针对UPS和ALP以用于α-Syn清除的策略研究正在进行中。

蛋白水解靶向嵌合体在降解α-Syn方面显示出良好前景，尽管蛋白酶体降解聚集体的能力有限是一个挑战。近来，自噬靶向嵌合体已通过p62依赖性自噬途径用于α-Syn的清除。这些进展强调了靶向蛋白质降解系统以降低α-Syn表达并消除α-Syn聚集体的重要性。

然而，突触核蛋白病中细胞事件的复杂相互作用，要求作者对疾病修饰疗法的开发，不仅要考虑增强α-Syn的清除，更需要全面的理解。

在本研究中，作者通过RNA测序（RNA-seq）分析发现，帕金森病模型小鼠的黑质中编码胆固醇25-羟化酶（CH25H）的Ch25h基因显著上调。在帕金森病小鼠和帕金森病患者的星形胶质细胞中均观察到CH25H表达的增加。

尽管CH25H在胆固醇代谢中发挥作用以产生25-羟基胆固醇（25-HC），但作者发现CH25H能够独立于其酶活性促进α-Syn的聚集。作者的研究结果揭示，p62上存在一个CH25H与α-Syn保守的结合结构域，其中升高的CH25H与p62结合，从而阻碍了p62介导的α-Syn自噬降解。

作者证明，敲低星形胶质细胞中的Ch25h可加速α-Syn的降解。此外，一种p62多肽（第60至90位氨基酸）处理通过螯合游离的CH25H，增强了星形胶质细胞对α-Syn的清除。

总之，作者的工作揭示了CH25H在p62介导的α-Syn自噬降解中的作用，并为针对帕金森病中α-Syn清除的遗传和药理学干预提供了依据。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adv7705