Small：中国药科大学孙晓莲等团队通过重塑癌细胞内外酸性微环境增强肿瘤免疫治疗效果

金属离子既能影响肿瘤生长，又能调控肿瘤微环境, 其稳态调控对于癌症治疗至关重要。如亚铁离子（Fe²⁺）可驱动芬顿反应，生成活性氧（ROS）进而诱导肿瘤细胞发生铁死亡,而锰离子（Mn²⁺）与锌离子（Zn²⁺）能够激活环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路，触发抗肿瘤免疫应答。

然而，传统的金属离子疗法面临诸多严峻挑战，如肿瘤靶向性差、体内清除速度快以及对健康组织毒性较高等。纳米金属疗法则为解决这些问题提供了新方向，可实现金属离子的长效循环、靶向递送与可控释放，提升治疗效果并降低全身毒副作用。

纳米金属疗法的一大核心难题，是如何实现金属离子在肿瘤部位的选择性释放。大多数过渡金属离子会在酸性环境中通过质子化作用完成释放。酸性特征是伴随肿瘤生长出现的关键微环境属性，其形成主要源于肿瘤细胞显著增强的不依赖氧糖酵解活性。但肿瘤细胞中过表达的质子外排转运蛋白（如液泡型ATP酶，V-ATPase）会将质子泵出细胞外，造成细胞外微环境酸化、细胞内环境却相对中性的失衡状态。

这种细胞内外的pH梯度不仅不利于金属离子在细胞内的释放，还会促使细胞外形成免疫抑制性微环境，极大限制了金属离子疗法的治疗潜力。因此，作者假设抑制转运蛋白介导的质子外排，能够有效重塑细胞内外的pH平衡，选择性提高细胞内质子浓度，从而增强金属离子的功能活性，充分释放纳米金属疗法的免疫调控潜力。

图1 PTZ/MFNAs介导的纳米催化铁死亡和cGAS-STING激活增强免疫疗法示意图（摘自 Small ）

质子泵抑制剂（PPIs）是一类能够抑制V-ATP酶活性的化学药物，临床上广泛用于减少胃酸分泌。近期研究证实，质子泵抑制剂可通过调控肿瘤细胞内的pH值，辅助提升化疗、化学动力学治疗以及放疗效果。该研究构建了一种刺激响应型组装体，将常用质子泵抑制剂泮托拉唑（PTZ）负载于铁锰纳米粒（MFNs）上，通过多通路协同作用增强纳米金属催化治疗的效果。铁锰纳米粒的组装态结构可进一步抑制离子的提前释放。

当该组装体到达肿瘤部位后，释放的泮托拉唑会提高肿瘤细胞内的酸度，进而促进组装体解体，加速亚铁离子与锰离子的释放，以大量生成ROS。ROS一方面可诱导肿瘤细胞铁死亡，另一方面能够激活STING通路以激发固有免疫应答，而锰离子还可通过增强环鸟苷酸-腺苷酸合成酶对双链DNA的敏感性，进一步放大这一免疫激活过程。与此同时，泮托拉唑还能中和细胞外酸性微环境，缓解免疫抑制状态，从而促进由免疫原性细胞死亡介导的抗肿瘤免疫反应，最终抑制肿瘤的生长与转移。

综上，该研究提出了一种细胞内外协同作用的治疗策略，借助亚铁离子与锰离子的联合功效，为提升纳米金属疗法的治疗效果提供了新思路。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202510253