Cancer Biol & Med：乳腺癌免疫“破局”！新型分型系统或能精准预测免疫疗法成败

免疫检查点抑制剂为癌症治疗带来革命性变化，但乳腺癌患者中响应者仍属少数。问题根源在于抗肿瘤免疫应答是一个多步骤的连续过程—从肿瘤抗原释放到T细胞最终杀伤癌细胞，任一环节失灵都会导致免疫治疗失效。既往研究多聚焦单一环节，难以全面反映患者真实的免疫状态。

日前，一篇发表在国际杂志Cancer Biology & Medicine上题为“Cancer-immunity cycle-based molecular subtypes in breast cancer predict the response to immune checkpoint inhibitors”的研究报告中，来自复旦大学等机构的科学家们通过研究基于“癌症-免疫循环”构建了新型乳腺癌分型系统，为精准筛选免疫治疗获益人群和设计联合策略提供了全新工具。

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2022年全球新发病例约230万，死亡病例约66万。尽管早期诊治显著改善预后，转移性乳腺癌五年生存率仍不足30%。免疫治疗虽在黑色素瘤、肺癌等领域大放异彩，在乳腺癌中整体客观缓解率仅为15%～20%，尤其在三阴性乳腺癌中响应差异极大。如何提前甄别有效人群，避免无效治疗和资源浪费，是临床亟待解决的痛点。

本研究分四个主要步骤进行：（1）构建癌症-免疫循环（CIC）相关基因特征集，并评估乳腺癌患者的 CIC 活性；（2）根据六个 CIC 步骤的活性，将患者划分为基于 CIC 的分子亚型；（3）在接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的泛癌种队列中验证 CIC 亚型的预测价值；（4）通过多组学特征分析，描绘各亚型特异的免疫、基因组和代谢特征，并识别潜在的治疗靶点。

文章中，研究人员利用既往发表的一个包含752例乳腺癌患者的队列，针对CIC定义的抗原释放、抗原呈递、T细胞活化、T细胞迁移、肿瘤浸润和肿瘤杀伤六个关键步骤，分别量化活性并构建“CIC评分”。基于该评分，患者被清晰划分为三个免疫表型迥异的集群。第一类为“免疫冷”肿瘤，免疫浸润极低，预后差，微环境中充斥着抑制抗肿瘤活性的M2型巨噬细胞。第三类则是“免疫热”肿瘤，免疫细胞高度浸润，T细胞功能活跃，对免疫检查点抑制剂响应最佳，验证了评分系统的预测价值。

最引人注目的是第二类中间型集群，这类肿瘤尽管具有较高的肿瘤突变负荷（理论上预示免疫治疗有效）却因抗原呈递环节存在显著缺陷而无法激发有效应答。基因组分析揭示，该集群频繁发生人类白细胞抗原杂合性缺失，导致肿瘤细胞无法有效将新生抗原呈递给T细胞；同时微环境中富集功能失调的树突状细胞和免疫抑制性调节T细胞，形成“有弹药却无法上膛”的尴尬局面。

多组学分析进一步发现，不同集群存在独特的代谢成瘾特征：免疫冷肿瘤富集鞘脂代谢通路，抗原呈递缺陷型肿瘤则高度依赖丝氨酸代谢。其中，丝氨酸代谢关键酶PSAT1被证实为该集群的核心代谢调控因子。细胞实验表明，敲减PSAT1可显著降低癌细胞表面PD-L1及免疫抑制因子TGFB1的表达，提示靶向丝氨酸代谢或可恢复抗原呈递功能，逆转免疫抑制微环境。

该研究的核心贡献在于跳出传统“热”与“冷”的二元分类，首次在乳腺癌中系统描绘了CIC各环节的功能障碍图谱，并识别出三个具有明确生物学差异和临床指导意义的亚型。CIC评分不仅是预测免疫治疗疗效的可靠生物标志物，更能精准定位每个患者免疫循环的“断点”所在。对于免疫冷肿瘤，联合治疗策略应聚焦于重塑微环境、招募免疫细胞。对于抗原呈递缺陷型肿瘤，则需着力修复抗原呈递通路，如靶向PSAT1或探索克服HLA缺失的策略。

这一分型框架的临床转化价值清晰可见。通过基线肿瘤样本的CIC评分，临床医生可提前判断患者对免疫单药的应答概率，避免低效治疗带来的毒性暴露和经济负担。更重要的是，不同亚型特异的免疫逃逸机制为开发“补短板”的联合方案指明了方向，有望将免疫治疗的获益边界拓展至当前难以响应的患者群体。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Di Shao,Tianjian Yu,Yi Xiao, et al. Cancer-immunity cycle-based molecular subtypes in breast cancer predict the response to immune checkpoint inhibitors. Cancer Biology & Medicine. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0611.