NSR：南方科技大学蒋兴宇等开发氧化胺脂质纳米颗粒实现环二核苷酸高效递送
来源：iNature 2026-06-29 15:10
该研究开发了一种含氧化胺脂质（AOL）的新型LNP平台（CDN-MLNP），通过增强的氢键和静电相互作用实现了对CDN的超高效包封（86.8%）——远超传统阳离子脂质体的~21%。
环二核苷酸（CDNs）作为干扰素基因刺激因子（STING）的强效激动剂，其临床应用潜力一直受到缺乏稳健递送系统的阻碍。虽然脂质纳米颗粒（LNPs）在大型核酸方面表现出色，但它们不适合递送小分子、两性离子且高度亲水的CDNs。
2026年6月8日，南方科技大学蒋兴宇、香港科技大学（广州）吴钧共同通讯在National Science Review（IF=18.1）在线发表题为Amplifying tumour antigen presentations from intratumourally entrapped dendritic cells的研究论文。
该研究开发了一种含氧化胺脂质（AOL）的新型LNP平台（CDN-MLNP），通过增强的氢键和静电相互作用实现了对CDN的超高效包封（86.8%）——远超传统阳离子脂质体的~21%。
该LNP展现出优异的肿瘤穿透性和胞质递送能力，并在多种难治性肿瘤模型中（三阴性乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤）通过STING激活联合免疫原性细胞死亡（ICD），激发了强效抗肿瘤免疫应答。
核酸治疗药物具有巨大的临床应用潜力，小干扰RNA/mRNA药物和疫苗已取得一些成功。尽管前景广阔，但由于“裸”核酸不利的药代动力学特性、代谢不稳定性和组织/细胞通透性差等递送挑战，其更广泛的应用受到限制。环二核苷酸（CDNs）如环二聚体AMP（CDA）和环AMP-GMP（cGAMP）作为干扰素基因刺激因子（STING）的强效天然激动剂，尤其受到这些递送限制的影响。
虽然脂质纳米颗粒（LNPs）已成为大型RNA分子的基准递送平台，但其依赖于酸性条件下多核苷酸静电压缩的常规配方，对于包封小的、高度亲水的两性离子CDNs根本无效。
CDNs独特的分子结构具有暴露的带正电荷的核碱基和有限数量的磷酸基团，仅通过静电相互作用限制了稳定包封。尽管阳离子脂质体已被用于递送CDNs，但最佳包封效率约为21%，突显了针对CDNs独特理化性质合理设计脂质系统的关键需求。
机理模式图（图源自National Science Review ）
在这里，研究人员发现叔胺氧化物脂质（AOL）通过增强的氢键和静电相互作用促进了CDNs在LNP中的稳定包封，实现了86.8%的超高包封效率。与阳离子脂质体相比，掺入AOL的LNP表现出优异的肿瘤穿透性和胞质货物递送，引发了广泛而强效的瘤内STING激活。
与肿瘤学中日益强调联合治疗的趋势相一致，进一步在LNP中掺入了脂质化米托蒽醌作为免疫原性细胞死亡的诱导剂，以增强肿瘤抗原呈递和STING驱动的免疫治疗。所获得的LNP在多种具有挑战性的动物模型中，包括三阴性乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤，引发了强效的免疫刺激和抗肿瘤效果。
参考消息：https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwag353/8705453
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