Cell Death & Differ：糖尿病肾病的“多米诺骨牌”，中南大学贺理宇团队发现一个棕榈酰化标签引发线粒体崩溃

糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者的一种严重并发症，可导致肾脏损伤和功能障碍。DN被认为是糖尿病相关死亡的主要原因之一，约影响40%的糖尿病患者。为延缓DN进展，控制高血糖、阻断肾素-血管紧张素系统以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2已被视为治疗策略。

然而，DN进展的风险仍然很高，因此揭示其发病机制以开发新型治疗方法至关重要。越来越多的证据表明，线粒体损伤与DN的发病机制相关，并作为其进展的关键驱动因素。这一机制性认识提示，减轻线粒体损伤可能为延缓DN进展提供保护性益处。

鉴于线粒体损伤是DN的治疗靶点，揭示其内在调控机制具有重要意义。S-棕榈酰化是一种将棕榈酸连接到蛋白质半胱氨酸残基上的翻译后修饰，可由锌指DHHC型（ZDHHC）家族的一系列棕榈酰转移酶动态催化。

值得注意的是，新兴研究已证实S-棕榈酰化与糖尿病之间存在密切关联。例如，PRDX6的S-棕榈酰化参与了糖尿病神经病变的发病过程。另一项证据表明，S-棕榈酰化可影响胰岛素抵抗和分泌。然而，S-棕榈酰化在DN进展中的作用尚未阐明。

作者的蛋白质组学分析数据显示，RAD21黏连蛋白复合体组分（RAD21）在DN小鼠肾组织中表达下调，而RAD21的S-棕榈酰化水平上调。因此，作者预测RAD21的S-棕榈酰化可能参与DN的发生和进展。

图1.ZDHHC8介导的RAD21 s -棕榈酰化以HSPA8依赖的方式促进其溶酶体降解，从而抑制ACSM3的转录，破坏线粒体稳态，从而促进DN的进展（摘自Cell Death & Differentiation）

为探究S-棕榈酰化导致RAD21下调的机制，作者注意到S-棕榈酰化可介导靶蛋白的溶酶体依赖性降解。例如，S-棕榈酰化的IFNGR1蛋白通过溶酶体途径降解，驱动了结直肠癌细胞的免疫逃逸。

为探索S-棕榈酰化是否影响RAD21的溶酶体依赖性蛋白降解，作者聚焦于热休克蛋白成员8（HSPA8），该蛋白属于HSP70家族分子伴侣。HSPA8在溶酶体依赖性蛋白降解中发挥关键作用。值得注意的是，BioGRID数据库预测了HSPA8与RAD21蛋白之间存在潜在相互作用。

既往研究也在HCT116细胞中验证了HSPA8与RAD21的这种相互作用。然而，在DN中，S-棕榈酰化是否通过HSPA8介导的溶酶体降解下调RAD21，目前仍不清楚。

RAD21已被确认为基因转录的调控因子。有趣的是，hTarget数据库预测，酰基辅酶A中链家族成员3（ACSM3）可能是RAD21的下游靶基因。ACSM3属于ACSM家族，定位于线粒体膜。已有研究证实，ACSM3可维持线粒体稳态，而ACSM3缺失会导致代谢综合征中的线粒体损伤。

此外，据报道，ACSM3是盐酸二甲双胍的潜在靶蛋白，该药物可改善DN进展。然而，在DN过程中，RAD21是否通过调控ACSM3的转录来影响线粒体损伤，目前仍不明确。

基于上述研究背景，作者发现锌指DHHC型棕榈酰转移酶8（ZDHHC8）介导的RAD21 S-棕榈酰化在HSPA8协助下导致RAD21的溶酶体降解，进而抑制ACSM3转录，引起线粒体损伤，从而加速DN进展。作者的研究结果提示，ZDHHC8/RAD21/ACSM3轴可作为DN的潜在治疗靶点。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01816-4