Autophagy：广州中医药大学王伟等发现MSS结直肠癌免疫治疗新策略，靶向TMEM184A自噬轴恢复MHC-I抗原呈递

结直肠癌（CRC）是消化系统高发的恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的第二大原因，其疾病负担日益严峻。虽然手术切除仍可根治局部肿瘤，但晚期病例需采用化学治疗、靶向药物及免疫治疗相结合的多模式全身性治疗方案。免疫治疗取得了显著进展，包括免疫检查点阻断（ICB）联合放射治疗或化学治疗、过继性细胞转移以及以LAG3为代表的新型检查点靶向策略，在多种肿瘤类型中展现出令人瞩目的疗效。

然而，CRC的治疗格局呈现出显著异质性。尽管ICB在特定分子亚型（如微卫星高度不稳定型（MSI-H）肿瘤）中取得了范式转变性的成功，但约85%的微卫星稳定型（MSS）CRC患者因肿瘤免疫原性低、功能性CD8+ T细胞浸润受损而呈现免疫“冷”表型，对ICB应答微弱。

MSS肿瘤面临的挑战不仅限于检查点抑制。虽然过继性细胞治疗在理论上具有应用前景，但转移的效应细胞常因免疫抑制性肿瘤微环境而耗竭或受到抑制。此外，多项在临床前模型中显示有效的治疗靶点未能在临床试验中达到预期疗效，这凸显了模型系统与临床应用之间存在巨大的转化鸿沟。

多模式免疫治疗策略的广泛受阻提示，MSS-CRC中存在着重要且至今仍未被充分理解的免疫逃逸机制。因此，系统解析免疫逃逸的分子驱动力，并开发能够重编程肿瘤微环境的新型免疫调节策略，已成为该领域最迫切的优先任务之一。

为了系统解析MSS-CRC中免疫抑制的调控通路，作者采用了功能基因组CRISPR-Cas9筛选技术。作者构建了全基因组小鼠CRISPR敲除文库，并在同源肿瘤模型及不同宿主免疫条件下进行了体内筛选。

比较分析显示，在免疫功能健全的模型中，靶向跨膜蛋白（TMEM）家族基因的sgRNA出现显著负向富集，提示这些基因的缺失可使肿瘤细胞对免疫介导的清除作用更为敏感。

图1.TMEM184A-GABARAPL2介导MSS-CRC MHC-I自噬降解和免疫逃避的机制（摘自Autophagy ）

在筛选出的候选基因中，作者重点关注TMEM家族。该家族成员横跨磷脂双分子层，参与细胞通讯、物质运输及信号转导。尽管TMEM蛋白广泛表达，但其大部分功能仍未被充分阐明。值得注意的是，由于它们与疾病相关且具有可靶向的结构域，已成为具有前景的治疗靶点。

结合TCGA数据与CRISPR筛选结果的整合分析，作者鉴定出TMEM184A是调控免疫逃逸的首要候选基因。TMEM184A是一种保守的跨膜蛋白，由位于染色体7p22.3的基因编码。虽然TMEM184A最初被鉴定为血管信号传导中的肝素结合受体，并随后被发现是肺癌中PDCD1/PD-1阻断应答的预测性生物标志物，但其在免疫逃逸中的机制作用仍不清楚。

MSS-CRC免疫逃逸的关键机制之一是主要组织相容性复合体I类（MHC-I）抗原呈递功能的下调，而这一过程对CD8+ T细胞的识别与激活至关重要。早期研究聚焦于MHC-I的转录调控，而近期进展则强调了翻译后机制的重要性，尤其是自噬介导的MHC-I降解途径。值得注意的是，多种恶性肿瘤通过劫持自噬通路降解MHC-I，从而逃避免疫监视并建立免疫耐受性微环境。这表明调节自噬可成为增强T细胞免疫治疗的一个有前景的治疗方向。

在此，作者揭示TMEM184A是一种新型免疫调节分子，对MHC I类分子的呈递过程具有关键影响。通过小鼠肿瘤模型，作者证明敲除TMEM184A可增强CD8+ T细胞浸润并促进肿瘤消退。

转录组谱分析显示，TMEM184A过表达会广泛抑制抗原加工与肽段呈递。结构研究进一步鉴定TMEM184A为一种自噬受体，可与GABARAPL2相互作用，并介导MHC-I分子的选择性降解，从而抑制肿瘤抗原呈递。这一新发现的通路使肿瘤细胞能够重塑肿瘤微环境，并促进适应性免疫逃逸。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2695316