陕西师范大学闫亚平/张娅玲合作最新Cell子刊

神经脊髓炎视谱障碍（NMOSD）是一种中枢神经系统（CNS）复发性自身免疫性疾病，主要表现为反复发作的视神经炎和横贯性脊髓炎。2004年水通道蛋白4（AQP4）-IgG自身抗体的发现，成为区分NMOSD与MS的重大突破。

该发现结合神经影像学和免疫发病机制研究的进展，彻底革新了NMOSD的诊断标准和治疗策略，也因此明确NMOSD是一种拥有独特诊断标准的独立临床疾病。与MS不同，NMOSD呈复发性病程且无慢性进展，其首次发作往往会导致严重的残疾，患者预后也较MS更差。

NMOSD与多发性硬化症（MS）有根本性差异，尤其是在治疗反应和星形胶质细胞特异性病理方面。在病理学上，NMOSD的特征是IgG和补体以独特的玫瑰状排列方式沉积。AQP4-IgG特异性地靶向星形胶质细胞，通过补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）诱导损伤。

这种星形胶质细胞损伤引发促炎级联反应，涉及细胞因子释放、巨噬细胞浸润和微胶质细胞激活，最终导致继发性脱髓鞘和神经功能障碍。基于这些独特的病理生理机制，区分NMOSD与MS对指导制定合理的治疗策略至关重要。MS的治疗主要依赖β干扰素（IFN-β）等疾病修正治疗药物（DMTs），这类药物可通过抑制促炎性1型辅助性T细胞（Th1）的活性有效降低复发率。

但临床证据表明，IFN-β会反常地加重类NMOSD的病理改变。近期研究显示，Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）信号通路可通过调控星形胶质细胞的活化模式，在CNS炎症反应中发挥关键作用，但IFN-β在MS和NMOSD中产生相反作用的具体机制仍未明确。

图形摘要（摘自Cell Reports）

本研究确认，IFN-β给药能缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）症状，但会加重NMOSD样小鼠自身免疫性星形细胞病。敲除IFNAR1可减轻类NMOSD的病理改变；而外源性给予IFN-β会加速野生型（WT）小鼠的类NMOSD病理进程，对IFNAR1基因敲除（IFNAR1−/−）小鼠则无任何治疗作用。

进一步分析发现，敲除IFNAR1可选择性增强星形胶质细胞的活化，且不会影响小胶质细胞、神经元和少突胶质细胞。此外，特异性敲低星形胶质细胞中的IFNAR1可显著减轻类NMOSD病灶。药物筛选结果显示，MS治疗药物存在功能二分性：促进星形胶质细胞活化的药物可减轻类NMOSD病理改变，而抗增殖药物则会加重疾病严重程度。

上述发现证实，星形胶质细胞稳态是重要的治疗靶点，并为NMOSD领域以星形胶质细胞为核心的药物研发提供了机制框架。综上，本研究结果凸显了靶向星形胶质细胞治疗策略的转化应用潜力，实现了疾病基础机制研究与临床应用的有效衔接。