Cell：新技术可以照亮药物进入体内的位置

当你服用一种药物时，它究竟去了你身体的哪个部位？对于大多数药物，科学家只能对这个问题的答案做出有根据的猜测。传统方法可以测量药物在肝脏等器官中的浓度，但它们无法精确定位药物与哪些细胞结合——也无法揭示药物发挥作用的意外场所。

"通常，在药物进入身体后，我们几乎不知道它如何与其靶点相互作用，"斯克里普斯研究所的N. Paul Whittier讲席教授、霍华德休斯医学研究所研究员Li Ye教授说道。"到目前为止，这一直是个黑盒子。"

Ye及其同事开发了一种新颖的成像技术，可以照亮药物在整个小鼠体内结合到的单个细胞。

vCATCH如何揭示药物结合位点

在发表在《细胞》杂志上的一项研究中，他们使用他们称为vCATCH的方法绘制了两种广泛处方的癌症药物的结合图谱。结果显示，其中一种药物意外地在心脏和血管中结合，这可能解释了其心血管风险。在药物开发过程中使用这种方法来测试新药的结合位点，可能有助于最大限度地减少此类风险。

临床试验可以显示药物是否能治疗疾病并确定常见副作用，但药物在身体每个细胞中具体做了什么一直无法探知。以前的药物追踪方法要么依赖于研磨组织进行分析，要么使用像放射性成像这样的低分辨率技术。在这两种情况下，研究人员只能大致了解药物迁移到哪些器官，但无法知道确切是哪类细胞。

2022年，Ye实验室首次展示了CATCH：一种方法，可以照亮药物在器官表面结合的确切细胞，如大脑。在这项新工作中，他们将该方法进行了升级，使其能够在全身各处工作，包括大脑、心脏和肺等较大器官的深层。

成像方法背后的科学

CATCH方法适用于共价药物，即与靶标形成永久键合的药品。科学家在将这些药物注射到小鼠体内之前，会为其添加一个微小的化学"手柄"。药物会像往常一样进行结合，在收集组织后，研究人员用荧光标签和一种铜分子进行处理，后者能引发快速化学反应，将标签添加到药物的"手柄"上，从而揭示每个药物分子的最终去向。

这种高度选择性的"点击化学"反应，就像乐高积木一样将化学物质连接在一起，是由斯克里普斯研究所的W.M. Keck化学教授K. Barry Sharpless开发的，他因这项发明获得了2022年诺贝尔化学奖。

为了使vCATCH能在器官系统中更广泛地应用，Ye及其同事必须克服一个主要障碍：组织中的蛋白质会吸收化学反应所需的铜，阻止其渗透到器官深处。只有器官表面的药物结合位点才会发出荧光。

研究小组开始用过量铜对组织进行预处理，以阻断这些结合位点，然后重复八轮将组织浸泡在铜和荧光标签中的过程。在大多数成像方法中，这种重复处理会产生背景噪音，因为成像剂会开始在特定结合位点以外的区域积累。在vCATCH中，这种方法之所以有效，是因为化学反应具有极高的选择性。

"点击化学本质上具有高度特异性和高效性，"Ye解释道。"这使我们能够完全饱和系统而不会引起脱靶效应。"

潜在影响与未来应用

由于成像为每只小鼠生成数TB的数据，该团队与工程师合作开发了基于AI的分析流程，可以自动识别遍布大脑和全身的药物结合细胞。

为了测试这种新方法，李叶实验室绘制了两种靶向癌症药物的结合图谱：用于治疗血癌的依鲁替尼和用于非小细胞肺癌的阿法替尼。全身图谱证实，阿法替尼如预期那样广泛分布于肺组织中。依鲁替尼则显示出更令人惊讶的模式。这种已知会导致心律不齐和出血问题的药物，不仅与其血液细胞中的预期靶点结合，还与肝脏、心脏组织和血管中的免疫细胞结合——这为其副作用提供了线索。

"现在研究人员可以更精确地观察这些细胞，并理解为什么依鲁替尼会与它们结合，"Ye说。

这项应用远远超出了这两种癌症药物。Ye团队现在正在使用vCATCH来研究癌症药物是否比健康组织更有选择性地靶向肿瘤细胞，并调查大脑中哪些类型的细胞被抗抑郁药和抗精神病药等药物结合。

"这可能是一个非常有价值的工具，用于测试晚期候选药物，以确保它们能强有力地结合其靶点，并且在其他器官中没有发生任何不希望的结合，"他说。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhengyuan Pang et al, Mapping cellular targets of covalent cancer drugs in the entire mammalian body, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.030.