早孕为何降低终生乳腺癌风险？Nat Commun：“细胞重置键”或能阻止衰老混乱

年龄增长会提高女性罹患乳腺癌的风险，而早育却能提供终身的保护—这个流行病学上观察了数十年的“矛盾”现象，背后究竟有着怎样的生物学秘密？根据美国癌症协会的数据，约75%的乳腺癌确诊发生在50岁之后，而大多数美国女性的首次生育年龄在20至33岁之间。这两条曲线的交汇点，暗示着生殖事件可能以一种持久的方式，重塑了乳腺组织衰老的轨迹。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Divergent aging of nulliparous and parous mammary glands reveals IL33+ hybrid epithelial cells”的研究报告中，来自加州大学圣克鲁兹分校等机构的科学家们通过利用先进的单细胞技术，深入比较了老年未育与已育小鼠的乳腺组织，揭示了早期怀孕如何像一个“细胞重置键”，从而纠正了衰老带来的谱系失衡并清除了一群具有促癌潜能的“混乱”细胞，相关研究为理解生育如何提供长期抗癌保护，提供了前所未有的分子和细胞层面的见解。

以往许多研究聚焦于怀孕后短期内乳腺组织的变化，那时乳腺癌风险实际上会暂时升高。但这项研究独辟蹊径，将目光投向了更遥远的“后果”—相当于人类绝经后的老年阶段。研究人员比较了两组老年小鼠：一组从未怀孕，另一组在年轻时经历过一次怀孕。这种设计模拟了那些在20-30岁间生育第一个孩子，而后进入50岁以上的女性群体。

该研究旨在理解为何怀孕的保护效应需要多年才能显现以及它为何能持续到晚年，通过展示早期生殖事件如何在衰老的乳腺上留下持久印记或许能找到答案。借助单细胞RNA测序技术，研究人员分析了数千个乳腺上皮细胞来追踪衰老和怀孕如何共同重塑细胞群体和基因活动。最引人注目的发现之一是：在老年未育小鼠的乳腺中，积累了一小群“身份混乱”的杂合细胞。它们同时表达管腔细胞和基底细胞这两种主要乳腺谱系的标志物，并高表达一种名为IL-33的炎性信号分子。这些细胞位于乳腺的基底层，这一位置增加了它们的重要性。许多研究提示，乳腺肿瘤往往源于那些随时间推移失去正常身份的细胞，尤其是在女性衰老过程中。在这项研究中，这群表达IL-33的杂合细胞，在老年未育小鼠中显著增多，而在老年已育小鼠中则明显减少。

关键的“推手”：IL-33的促变作用

为了验证IL-33本身是否会驱动有害变化，研究人员用IL-33处理了来自年轻小鼠的乳腺上皮细胞。结果令人惊讶：这些细胞开始表现得像来自老年未育动物的细胞。IL-33暴露增加了细胞增殖，并促进了类器官（简化的微型组织）的形成，尤其是在与关键抑癌基因Trp53的抑制相结合时。这些功能上的改变，模拟了与早期肿瘤发展相关的特征。这强烈提示，IL-33不仅是这群杂合细胞的标志物，更可能是推动它们走向癌前状态的主动因子。而在已育的衰老乳腺中，这种炎性微环境和杂合细胞的积累都被有效遏制了。

怀孕的作用远不止减少杂合细胞的数量，研究人员发现，它还纠正了乳腺组织中更广泛的、与年龄相关的不平衡。在老年已育小鼠中，衰老常见的基底细胞扩增被正常化了，同时基底细胞和管腔细胞形成类器官的能力都降低了，意味着它们的增殖潜能受到约束。与此同时，老年已育小鼠的管腔细胞保留了与“孕后复旧”相关的分子特征。研究人员推测，这种状态可能使这些细胞更容易被免疫系统识别从而增强了免疫监视并能进一步降低了癌症风险。综合来看，怀孕仿佛对乳腺干细胞/祖细胞库进行了一次“规范化”重组，促进了细胞向更分化、更稳定的状态转变，并修复了衰老导致的谱系完整性破坏，尤其是在基底层。

研究启示：连接流行病学与细胞生物学

尽管这项研究是在小鼠中完成的，但鉴于乳腺腺体结构和癌症流行病学的相似性，研究人员认为其生物学原理很可能适用于人类；该研究并未直接证明这些杂合细胞会导致癌症，但将它们确定为与年龄相关风险的一个合理贡献者，以及未来预防策略的潜在靶点。相关研究结果为理解乳腺中衰老与怀孕之间的复杂关系奠定了基础，未来的工作将侧重于进一步理解这些‘混乱’的杂合细胞在乳腺癌发生中的作用。

这项研究将流行病学上众所周知的保护效应，与清晰的单细胞转录组学变化和功能性实验证据联系了起来，是其实出的亮点，它揭示了早期怀孕如何通过留下持久的分子印记，塑造乳腺组织的长期衰老轨迹，从而提供终生保护，这不仅解答了一个长期存在的生物学谜题，也可能为开发模拟怀孕保护效应的预防性策略，或识别高风险人群，开辟新的思路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Olander, A., Medina, P., Haro Acosta, V. et al. Divergent aging of nulliparous and parous mammary glands reveals IL33+ hybrid epithelial cells. Nat Commun (2026). doi：10.1038/s41467-026-68611-0