认知衰退的“隐形杀手”找到！PNAS：CSE 酶缺失触发阿尔茨海默病样病变，硫化氢信号通路成新靶点

全球有超过5500万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病是最常见的类型，约占病例的60-70%。随着人口老龄化加速，预计到2050年，这一数字将激增至近1.39亿。然而，在与这种疾病的漫长斗争中，人类尚未找到能真正阻止或逆转其进程的有效疗法。

当主流研究路线在淀粉样蛋白和tau蛋白的迷宫中徘徊时，一些科学家将目光投向了大脑中一种更“接地气”却也更为神秘的分子信号——H_2​S。没错，就是那种闻起来像“臭鸡蛋”的气体！

近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Cystathionine γ-lyase is a major regulator of cognitive function through neurotrophin signaling and neurogenesis”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，生产这种气体的关键酶CSE，其功能丧失本身，就足以触发一系列类似阿尔茨海默病的病理变化和认知衰退，这为抗击神经退行性疾病开辟了一条令人意想不到的新战线。

一直以来，学界普遍认为大脑中硫化氢信号通路主要由胱硫醚 β- 合酶（CBS）主导，CSE 仅在外周系统发挥作用。但这项研究彻底颠覆了这一认知。为明确 CSE 缺失的直接影响，研究团队构建了 CSE 基因敲除（Cth^-/-）小鼠模型。

结果显示，2 月龄时，敲除小鼠的空间记忆（如巴恩斯迷宫中寻找逃生舱的能力）与正常小鼠无差异；但到 6 月龄时，敲除小鼠在迷宫测试中表现茫然，无法高效定位逃生出口，而正常同龄小鼠仍能轻松完成任务。这种随年龄增长出现的空间记忆衰退，正是神经退行性疾病的典型特征，直接证明 CSE 并非 “外围配角”，而是维持大脑稳态和认知功能的 “必需守护者”。

Cth^-/-小鼠的认知功能缺陷

CSE 的缺失绝非仅导致记忆力下降，而是引发了大脑的 “多重危机”。电子显微镜观察发现，敲除小鼠的血脑屏障出现明显破损，血管内皮不完整、星形胶质细胞终足受损，外周免疫球蛋白 G（IgG）异常渗入脑实质——这一特征与阿尔茨海默病患者的脑病理高度吻合，意味着大脑失去了抵御有害物质侵袭的关键屏障。同时，海马体中新生神经元的生成、迁移和存活均受严重阻碍：双皮质素（DCX）、多唾液酸神经细胞粘附分子（PSA-NCAM）等未成熟神经元标志物表达显著降低，增殖中的神经干细胞（Ki67⁺、SOX2⁺）数量减少，新生神经元存活率（BrdU 标记）下降，而海马体神经发生正是学习记忆的核心基础。

此外，敲除小鼠大脑内氧化应激加剧，脂质过氧化产物（4-HNE、MDA）和蛋白质羰基化水平升高，DNA 损伤标志物（8-OHdG、γ-H2AX）积累，铁稳态失衡导致铁沉积，同时神经生成相关信号通路（如 Neurog2、Ascl1、BDNF）被抑制，负调控因子（Pax3、Cxcl1）表达上调，CREB 磷酸化水平降低，多重损伤共同推动认知功能恶化。

值得关注的是，硫化氢作为 CSE 的核心产物，具有 “双刃剑” 特性：生理浓度下是重要的神经保护信号分子，通过 S-硫氢化修饰调控蛋白质活性，参与抗氧化、维持线粒体功能等关键过程；但浓度过高则会产生毒性。因此，直接补充硫化氢并非可行疗法，精准调控 CSE 酶的活性才是关键。研究团队发现，CSE 缺失后，其他硫化氢合成酶（CBS、3-MST）并未出现代偿性表达，进一步凸显了 CSE 在大脑中的不可替代性。

这项研究的核心突破的是，首次明确 CSE 酶本身是维持认知功能的核心分子，而非仅在特定疾病模型中存在关联。这为药物研发提供了机理清晰的全新靶点——通过设计能安全增强大脑 CSE 表达或活性的药物，维持神经元中适宜的硫化氢水平，即可同时改善血脑屏障完整性、促进神经生成、缓解氧化应激，从多重维度保护大脑功能。目前，阿尔茨海默病尚无有效延缓进展的疗法，瞄准 CSE 及其介导的硫化氢信号通路，有望为开发新一代神经保护药物带来曙光。

未来，研究团队将进一步探索 CSE 调控硫化氢信号的下游分子机制，以及如何通过药物精准激活 CSE 通路。对于广大人群而言，这一发现也提示，维护 CSE 酶的正常功能可能是预防认知衰退的重要环节，而针对 CSE 的靶向干预，或将成为对抗阿尔茨海默病等神经退行性疾病的全新希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Suwarna Chakraborty,Sunil Jamuna Tripathi, Edwin Vázquez-Rosa,et al. Cystathionine γ-lyase is a major regulator of cognitive function through neurotrophin signaling and neurogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi:10.1073/pnas.2528478122.