Nat Biotechnol：癌症免疫治疗新武器！“糖刹车”解除剂问世，让更多患者重获希望

癌症免疫治疗被誉为肿瘤治疗的“第三次革命”，尤其是以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂，让部分患者实现了长期生存甚至临床治愈。然而现实依然严峻：全球每年仍有近千万人死于癌症，而在接受免疫治疗的患者中，仅约20%-30%的人能从中显著获益。大量患者面临“原发耐药”或“继发耐药”的困境，这意味着，现有的“免疫刹车”解除策略，对多数人依然无效。

那么，肿瘤细胞是否还藏着其他不为人知的“隐形刹车”？答案是肯定的。近年来，科学家发现肿瘤细胞表面覆盖着一层特殊的糖分子—聚糖，它们能与免疫细胞表面的凝集素受体结合，悄悄按下免疫系统的“停止键”，这一过程被称为“糖免疫检查点”抑制。遗憾的是，针对这一通路至今尚无获批药物。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Biotechnology上题为“Antibody-lectin chimeras for glyco-immune checkpoint blockade”的研究报告中，来自麻省理工学院等机构的科学家们通过研究发现了一类名为 “抗体-凝集素嵌合体（AbLecs）” 的全新分子，其像一把智能钥匙，能精准解锁被糖分子“刹住”的免疫细胞，显著增强其对肿瘤的攻击力。

“糖衣炮弹”：肿瘤细胞的隐身术

我们常把肿瘤细胞想象成“坏蛋”，但它们其实是伪装大师。除了利用PD-L1等蛋白信号来麻痹免疫T细胞，它们还会在表面装饰一类特殊的糖结构—唾液酸聚糖。在健康细胞上，糖分子通常履行识别、保护等正常功能。但肿瘤细胞异常高表达的唾液酸聚糖，却成为它们与免疫细胞表面 Siglec受体 结合的“暗号”。一旦结合，就会向免疫细胞（如巨噬细胞、自然杀伤细胞）传递强烈的抑制信号：“别攻击，是自己人。”

研究者表示，这就好比给免疫细胞戴上了眼罩和耳塞，让它们对近在咫尺的肿瘤视而不见。

此前，科学家曾尝试直接用凝集素（一种能识别糖的蛋白质）去阻断这种结合，但凝集素本身与糖的结合力太弱，如同用磁力微弱的磁铁去吸铁屑，很难在肿瘤表面形成有效覆盖，疗效自然不尽如人意。

AbLecs：给“弱磁铁”装上“制导系统”

研究人员的创新在于“融合设计”。他们将两个功能模块组合在一起：

（1） “导航头”：一个能精准识别肿瘤表面特定抗原（如HER2、CD20）的抗体片段。

（2）“阻断手”：一个来源于Siglec受体的凝集素结构域，作为“诱饵受体”，专门结合肿瘤表面的唾液酸聚糖。

两者结合形成的AbLecs就像一辆搭载了“糖刹车解除器”的精确制导导弹，抗体负责将整个分子高效、特异地“快递”到肿瘤细胞表面，凝集素则在此处大量聚集，强力竞争性结合唾液酸聚糖，从而阻止它们再去接触免疫细胞上真正的抑制性Siglec受体。这样一来，研究人员既利用了抗体高亲和力的靶向能力，又赋予了凝集素在局部高效阻断的功能。

AbLecs实现了靶向性糖免疫检查点阻断

 “插拔式”设计，疗效与灵活兼备

这项研究的突破性不仅在于理念，更在于其展现的强大数据和设计巧思：

（1）强效激活免疫：在体外实验中，AbLecs能显著增强人源免疫细胞（如巨噬细胞、NK细胞）对癌细胞的杀伤作用。

（2）显著抑制肿瘤：在具有人源化免疫系统的小鼠模型中，相比单独使用传统抗体药物曲妥珠单抗，靶向HER2的AbLecs能更有效地减少肺转移瘤负荷。

（3）“模块化”设计，潜力无限：这是AbLecs最大的亮点之一。研究者演示了其“插拔式”设计的灵活性：1）可换“导航头”：能将靶向HER2的抗体，轻松替换为靶向CD20（利妥昔单抗）或EGFR（西妥昔单抗）的抗体，从而适应乳腺癌、淋巴瘤、结直肠癌等多种癌症；2）可换“阻断手”：能替换针对不同聚糖（如其他唾液酸变体）的凝集素域，以应对不同肿瘤的糖谱特征；3）可联合增效：由于其作用机制独立于PD-1等经典通路，AbLecs与现有免疫检查点抑制剂联用，有望产生协同效应，为耐药患者提供新方案。

研究者指出，AbLecs本质上是一个平台技术，其为我们靶向肿瘤糖生物学、开发下一代免疫疗法打开了一扇新的大门。

从实验室到临床的冲刺

基于这项突破性技术，研究人员已联合创立了Valora Therapeutics公司，致力于推动AbLecs的临床转化，目前，领先的候选药物正在优化中，目标是在未来两到三年内启动临床试验。对于广大癌症患者，尤其是对现有免疫疗法无效的患者而言，AbLecs代表着一类全新的希望；它从全新的维度（糖免疫检查点—）出发，重新武装了人体的免疫系统。

从蛋白刹车到糖刹车，科学家们正在一步步破解肿瘤的免疫逃逸密码。或许在不远的将来，癌症免疫治疗将真正步入“全覆盖、个性化”的时代，让更多患者能挣脱束缚，重获免疫系统的“自然之力”。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Stark, J.C., Gray, M.A., Ibarlucea-Benitez, I. et al. Antibody-lectin chimeras for glyco-immune checkpoint blockade. Nat Biotechnol (2025). doi：10.1038/s41587-025-02884-6