Nature：挑战实体瘤，陈斯迪/彭磊开发新型CAR-NK细胞疗法，100%小鼠肿瘤完全缓解
来源：iNature 2026-03-03 14:18
该研究识别并全面验证了 OR7A10 这个 G 蛋白偶联受体（GPCR）为最佳候选物，表明经过 OR7A10 设计的 CAR-NK 细胞可作为一种针对实体肿瘤的高效且可大规模生产的现货疗法。
嵌合抗原受体（CAR）-自然杀伤（NK）细胞疗法在治疗实体肿瘤方面颇具前景，但其应用仍受到限制，原因在于肿瘤微环境中CAR-NK 细胞的浸润、持久性及耐药性不佳。
2026年2月25日，耶鲁大学陈斯迪和彭磊共同通讯在Nature 在线发表题为OR7A10 GPCR engineering boosts CAR-NK therapy against solid tumours的研究论文。
为了确定能够增强 CAR-NK 细胞疗效的增效靶点，该研究进行了无偏的体内 CRISPR 激活筛选，并随后在原代人类 CAR-NK 细胞中进行了带有条形码的靶向体内开放阅读框筛选。该研究识别并全面验证了 OR7A10 这个 G 蛋白偶联受体（GPCR）为最佳候选物。
通过将 OR7A10 cDNA 编入 CAR-NK 细胞（这是一种无需 CRISPR 技术且具有简单制造策略的方法）来改造 CAR-NK 细胞，增强了它们的增殖、激活、脱颗粒、细胞因子产生、死亡配体表达、趋化因子受体表达、细胞毒性、持久性、代谢适应性和对肿瘤微环境的耐药性。
此外，来自多个外周血和脐带血供体的原代人类 NK 细胞的耗竭现象也得到了减轻。OR7A10 增效功能的 CAR-NK 细胞在多种实体肿瘤模型中均表现出强大的体内疗效。例如，在一种原位乳腺癌小鼠模型中，实现了 100% 的完全反应，同时实现了长期的肿瘤控制和生存益处。这些发现表明，经过 OR7A10 设计的 CAR-NK 细胞可作为一种针对实体肿瘤的高效且可大规模生产的现货疗法。
NK 细胞是具有强大抗肿瘤和清除病毒感染细胞能力的细胞毒性淋巴细胞，它们能够突破主要组织相容性复合体的限制以及以往的免疫刺激。通过识别与致癌转化相关的基因编码配体，NK 细胞能够靶向具有低突变负荷或缺乏新抗原呈递的癌细胞。
过继性 CAR-NK 细胞疗法相对安全，几乎没有移植物抗宿主病（GVHD）或细胞因子释放综合征的风险，并且适合大规模工业化生产。这些优势推动了开发基于 NK 细胞的疗法用于实体肿瘤的研究。截至 2025 年，已有超过 1200 项临床试验在评估 NK 细胞，其中包括超过 160 项针对 CAR-NK 细胞疗法的试验（ClinicalTrials.gov）。事实上，试验已证明在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了良好的效果。
在体内 CRISPRa 和条形码 ORF 筛选实验中，发现 OR7A10 是增强 CAR-NK 细胞抗肿瘤效果的关键因素（图源自Nature ）
CAR-NK 细胞疗法在治疗实体肿瘤方面具有巨大潜力。然而，仍存在一些关键挑战，包括肿瘤浸润受限、增殖不足以及在肿瘤微环境（TME）中持久性差等问题。目前，多种策略正在研究中，以克服这些局限性，包括细胞因子工程以及敲除抑制性调节因子，如 CISH、NKG2A、HIF1A、CALHM2 或 CREM33。
尽管基因敲除可以增强 NK 细胞的功能，但这种方法依赖于 CRISPR 介导的基因编辑，这增加了细胞疗法制造的复杂性。另一种策略是将具有驱动基因过度表达功能的“增强剂”纳入 CAR 构建体中，这为 CAR-NK 细胞的制造提供了一种简单且可扩展的解决方案。
该研究对原代人类 CAR-NK 细胞进行了体内 CRISPR 激活（CRISPRa）筛选，并随后进行了针对体内有标记的开放阅读框（ORF）的靶向小规模筛选，以确定那些过表达后能在体内增强抗肿瘤活性的基因（将其称为“超增强因子”或“增强因子”）。通过这些实验，该研究发现了一个非常有效的基因——OR7A10，它能够增强 CAR-NK 细胞的功能，并在体内表现出强大的抗肿瘤效果。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10149-8
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