Adv Sc：郑州大学乔海灵团队发现缓解肥胖的潜在新策略

肥胖是一种慢性代谢性疾病，其特征是脂肪组织功能障碍和全身性代谢紊乱。越来越多的证据表明，白色脂肪组织（WAT）内的慢性低度炎症与线粒体稳态失衡，是肥胖相关并发症发生的核心驱动因素。这些致病过程表明，亟需研发能够恢复脂肪组织代谢稳态的治疗策略。目前的药物选择，虽然能实现显著的减重效果，但存在高昂的成本、耐受性问题和长期安全性问题。这凸显了新颖、安全且有效的治疗方案的必要性。

细胞色素P450 2E1（CYP2E1）是细胞色素P450超家族的主要成员，参与多种内源性和外源底物的代谢。除了其典型的代谢角色外CYP2E1还被证实是炎症发病机制中的关键调控因子，它可促进活性氧（ROS）的过量生成以及促炎细胞因子的分泌。CYP2E1表达及活性升高，已被证实与酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病、肥胖和癌症等多种慢性疾病相关。

前期的研究发现，在脓毒症、类风湿关节炎、重症急性胰腺炎和恶性肿瘤等多种炎症性疾病中，CYP2E1的高表达均与疾病严重程度相关。基于这些研究成果，研究研发出一种新型高选择性CYP2E1抑制剂——4-甲基-5-乙酰基噻唑（Q11），该抑制剂在炎症疾病的临床前模型中展现出良好的疗效、安全性和成药性。

尽管CYP2E1与肥胖有关，但现有证据仍然有限且大多相关。临床研究显示，肥胖人群体内的CYP2E1活性显著升高，而减重手术后其活性可恢复正常，同时该活性变化与肝脏脂肪变性密切相关。在啮齿类动物模型中，敲除Cyp2e1基因的小鼠，对高脂饮食（HFD）诱导的肥胖和代谢功能障碍具有抵抗性。

细胞层面的研究发现，一类同时表达CYP2E1和乙醛脱氢酶1A1（ALDH1A1）的脂肪细胞亚群与产热作用相关，而CYP2E1表达升高可调控脂肪前体细胞的脂质代谢。这些研究结果提示，CYP2E1可能参与脂肪组织的能量代谢调控。但CYP2E1是否会直接推动肥胖状态下脂肪细胞的炎症反应和线粒体功能障碍，以及其中的潜在作用机制，目前仍有待阐明。

 Q11介导抗肥胖效应的机制（摘自Advanced Science ）

本研究证实，高脂饮食诱导的肥胖小鼠体内，CYP2E1活性显著升高，且与小鼠的脂肪蓄积程度和脂肪细胞功能障碍程度呈正相关。小鼠基础状态下的CYP2E1活性，甚至可用于预测其对饮食诱导性体重增加的易感性。采用Q11对CYP2E1进行药物抑制，能够有效保护小鼠免受高脂饮食诱导的肥胖和代谢损伤。结合转录组测序分析、在体代谢表型检测和体外细胞实验的机制研究表明，Q11可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）-过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α）信号轴，减轻脂肪细胞的炎症反应并维持线粒体功能。

综上，本研究揭示了CYP2E1在脂肪组织代谢稳态调控中的新功能，并证实Q11有望成为治疗肥胖及其相关并发症的潜在候选药物。