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CD:免疫治疗耐药迎来新解,1/2期研究成果喜人

来源:奇点糕 2022-05-05 10:48

GEN1046双特异性抗体为提高CPI的临床疗效提供了一种全新的解决途径,在阻断PD-1/PD-L1通路的同时有条件的激活4-1BB,增强T细胞的功能,达到加强疗效的效果。

免疫检查点抑制剂(CPI)是近几年来癌症治疗领域的突破性进展,改变了许多癌症患者的预后[1, 2],但仍有相当一部分患者对抗PD-1/PD-L1治疗抵抗[3]。

 

俗话说的好,“打虎亲兄弟,上阵父子兵”,若能够为CPI找一个强有力的帮手,或许能够解决这部分耐药的肿瘤。

 

这不,好消息来了,来自西班牙纳瓦拉大学的Ignacio Melero领衔的团队在著名期刊《癌症发现》上发表了双特异性抗体PD-L1×4-1BB(GEN1046)的临床前实验和I/IIa期临床试验(NCT03917381)初步结果[4]。

 

研究发现,对于晚期难治性实体肿瘤患者(很多对CPI耐药),GEN1046安全性较好,且有效率达到65.6%(40/61)。这一结果提示GEN1046可用于治疗对CPI耐药的患者,填补CPI耐药患者治疗的临床空白

 

论文首页

 

4-1BB(CD137)是一种表达于活化的CD4+、CD8+T细胞和NK细胞表面的受体,激活后可活化CD8+T细胞,增加T细胞总数并增强其功能[5]。

 

虽然4-1BB强激动性单抗(Urelumab)具有一定的临床应用潜力,但由于具有显著的肝毒性,因此其临床应用受限[6]。而另一个4-1BB弱激动性单抗(Utomilumab),尽管肝毒性较小,但作为单药治疗的抗肿瘤活性很弱[7]。

 

GEN1046是一个基于DuoBody®技术平台,通过单克隆全人源PD-L1和人源化4-1BB抗体的Fab臂交换产生的PD-L1×4-1BB双特异性抗体

 

GEN1046构建示意图

 

研究人员首先在体外研究了GEN1046与靶点的结合能力,发现在0.01-1μg/mL范围内同时结合PDL1和4-1BB的能力最强

 

GEN1046双特异性抗体还有一特殊之处,即GEN1046的4-1BB激动特性只有在结合至PD-L1+细胞后才会产生,但在无4-1BB结合时也能阻断PD-1/PD-L1通路。这意味着GEN1046的PD-L1特异性Fab臂能作为经典CPI发挥作用,同时减少了4-1BB受体非选择性激活所带来的副作用。

 

GEN1046的4-1BB激动特性只有在结合至PD-L1+细胞后才会产生

 

相比于PD-L1单抗、4-1BB单抗(或两单抗结合)、PD-L1xctrl抗体以及ctrlx4-1BB抗体(或两抗体结合),GEN1046在体外可显著促进CD8+T细胞的增殖,并增加促炎细胞因子的分泌(如IFNγ)

 

紧接着,研究人员构建了人PD-L1(hPD-L1)和4-1BB双敲入转基因C57BL/6小鼠(hPD-L1/h4-1BB dKI小鼠),并将hPD-L1转染的MC38肿瘤细胞(MC38-hPD-L1)植入小鼠,建立体内肿瘤模型。然后对小鼠给予GEN1046 5mg/kg(每周2次)治疗,共给药3周,以在体内评估GEN1046的抗肿瘤活性。

 

经治疗后,研究人员惊喜地发现,所有荷瘤小鼠均对治疗有反应,且相较于对照组,干预组小鼠无进展生存期(PFS)显著延长。在6只疗效达到完全缓解的小鼠中,再次接种MC38-hPD-L1肿瘤细胞不能使这些小鼠产生肿瘤,这表明经GEN1046治疗的小鼠可产生免疫记忆

 

GEN1046小鼠体内实验结果

 

为了进一步表征小鼠体内的抗肿瘤免疫反应,研究人员对接种MC38-hPD-L1肿瘤细胞的hPD-L1/h4-1BB dKI小鼠的肿瘤和脾脏进行了免疫表型鉴定,并检测了血液内T细胞和相关细胞因子的含量。

 

研究结果发现,相比于PD-L1单抗治疗和对照组的小鼠,GEN1046可诱导小鼠肿瘤内和脾脏内CD3+T细胞浸润增加,其中大部分是CD8+T细胞,且外周血中IFNγ、TNFα、IL-2和CXCL10浓度增加,这些结果都表明GEN1046在体内具有很强的激活CD8+T细胞的能力。

 

研究人员还在食蟹猴中进行了毒理学实验,在GEN1046的剂量达到30mg/kg(Q3W,治疗两周期)后,食蟹猴耐受性良好,未观察到天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)升高。

 

临床前的药效学及安全性研究均表明GEN1046的治疗潜力,因此,研究人员在晚期实体瘤患者中开展了临床试验。

 

共有61例晚期实体肿瘤患者(包括12例结直肠癌、9例卵巢癌、6例胰腺癌、6例NSCLC等)参与了此次I/IIa期临床试验(NCT03917381),并以9个递增剂量水平(25-1200mg Q3W)接受GEN1046治疗,主要目的是评估GEN1046的药代动力学及安全性。患者入组前均接受过多种抗癌治疗,23例(37.7%)患者既往接受过PD-(L)1抑制剂治疗

 

药代动力学分析显示,GEN1046在输液结束后很快即可达到峰浓度,在剂量低于200mg Q3W时在体内无明显蓄积。首次给药后,不同剂量水平的半衰期为2.3-10.3天。

 

与临床前研究结果相一致,GEN1046可显著增加患者外周血中CD8+T细胞和NK细胞数,并使得IFNγ、CXCL10等细胞因子浓度增加

 

GEN1046可显著增加患者外周血中CD8+T细胞数及相关细胞因子浓度

 

药物的安全性分析显示,GEN1046的总体耐受性良好。共有6例(9.8%)患者出现剂量限制毒性(DLT:25mg,N=1;80mg,N=1; 140mg,N=2;200mg,N=1;800mg,N=1),包括中性粒细胞减少伴发热(4级,N=2),免疫性肾炎(3级,N=1)和转氨酶升高(3级,N=3)。所有DLT经治疗后均恢复且无后遗症

 

43例(70.5%)患者发生了治疗相关不良事件(AE),最常见的AE为转氨酶升高、甲状腺功能减退和疲劳

 

大多数AE为1-2级,17例(27.9%)患者出现至少一次3-4级AE。6例(9.8%)患者出现3级转氨酶升高,所有患者均未出现4-5级转氨酶升高和与治疗相关的胆红素升高。除1例患者发生4级甲状腺功能减退外,其他均为1-2级。

 

截至2021年2月12日,4例(6.6%)患者仍在接受GEN1046治疗,患者中位随访时间为9.4个月,疾病控制率为65.6%(40/61)。4例患者达到部分缓解,包括1例三阴性乳腺癌患者(100mg剂量下)、1例卵巢癌患者(80mg剂量下)和2例NSCLC患者(80和200mg剂量下);36例患者病情稳定。

 

61例患者经GEN1046治疗后效果

 

在患者体内,同样可以观察到GEN1046给药后外周血中CD8+效应T细胞数增加,以及IFNγ、CXCL9-11等细胞因子浓度增加

 

GEN1046双特异性抗体为提高CPI的临床疗效提供了一种全新的解决途径,在阻断PD-1/PD-L1通路的同时有条件的激活4-1BB,增强T细胞的功能,达到加强疗效的效果。

 

本研究报道的GEN1046临床前和I/IIa期临床试验结果清楚地表明,GEN1046在体内外均具有显著的激活CD8+效应T细胞进而杀死肿瘤细胞的能力,同时在患者中具有良好的安全性与耐受性。尤其是对于CPI治疗耐受的患者,GEN1046对这些患者仍具有治疗作用。

 

在本研究的基础上,研究人员将扩大规模,进一步探索GEN1046治疗的安全性和有效性,并探索GEN1046与其他治疗方式联用的策略,开启免疫治疗的另一个时代的序幕。

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