Nat Communi：借用天然细胞器"导航程序"，四川大学华李龙江等发现RHOT1/2驱动的线粒体膜囊泡实现精准肿瘤归巢

开发高特异性、低毒性的治疗策略始终是肿瘤研究的核心目标，旨在根除肿瘤同时最大限度降低复发风险。近年来，免疫疗法借助免疫系统天然识别并清除恶性细胞的能力，发展成为强有力的治疗手段。其中，肿瘤疫苗具备独特优势，可诱导广泛的抗肿瘤免疫应答。但其制备流程复杂、组分与剂量不明确，加之临床疗效有限，限制了转化应用。

针对这一难题，原位肿瘤疫苗应运而生。该策略特异性高、疗效确切，能够直接利用肿瘤微环境内的肿瘤源性抗原发挥作用。然而，大多数肿瘤中该循环常常受损，致使肿瘤细胞逃避免疫监视，最终造成免疫治疗失败。

原位肿瘤疫苗旨在重建肿瘤免疫循环：通过各类制剂诱导肿瘤细胞死亡，促进肿瘤抗原释放，增强树突状细胞（DCs）对抗原的加工与呈递，最终产生肿瘤特异性T细胞应答。这类免疫刺激制剂直接注射至肿瘤内部或肿瘤微环境。肿瘤免疫循环成功重启还可引发远端效应，即在原发灶得到控制的同时，远处未治疗病灶也发生消退。

为提升治疗效果，肿瘤消融手段常与Toll样受体激动剂联合使用，增强疫苗的抗原性与佐剂活性。有研究团队构建激光激活型原位疫苗，通过引入免疫佐剂CpG放大肿瘤免疫循环。

另有研究开发名为AMOPs（Au@MnO2纳米颗粒）的原位疫苗，经激光照射后可有效诱导长效抗肿瘤免疫，显著抑制原发瘤、复发瘤与转移瘤。上述研究证实，将肿瘤病灶直接转化为疫苗具备巨大潜力，是个性化肿瘤治疗极具前景的策略。

尽管已有诸多进展，但全身毒性与人工递送体系效率低下仍是重大难题。探索内源性通路实现靶向原位疫苗递送，将有力推动个性化免疫治疗与精准医学取得突破性进展。已有研究观察到肿瘤微环境中线粒体转移异常激活。

前期实验证实，线粒体转移既可发生在人源肿瘤细胞之间，也存在于小鼠肿瘤细胞之间。与之相符，现有证据表明癌相关成纤维细胞（CAFs）可向前列腺癌细胞转移功能性线粒体，促进肿瘤恶性进展。

本研究发现，来源于CAFs的线粒体（称为癌相关线粒体，CAM）在体内与体外环境下均可主动向肿瘤细胞归巢。随后研究分离CAM外膜，制备粒径100nm的纳米颗粒，命名为线粒体膜纳米颗粒（MMNP）。

荷瘤小鼠静脉注射MMNP后，该材料展现出肿瘤归巢特性。MMNP作为包裹线粒体膜的仿生载体，能够高效穿透肿瘤细胞。与完整线粒体不同，这类囊泡不含致癌核酸或促肿瘤蛋白，具备良好的安全性。因此，利用线粒体自发转移这一生理过程，有望开发新一代原位肿瘤疫苗递送技术。

R848/GNP@RMNP 在黑色素瘤小鼠模型中发挥抗肿瘤免疫效应（图源自Nature Communications）

本研究证实MMNP具备极强的肿瘤靶向亲和力。共负载R848（Toll样受体7/8（TLR7/8）激动剂）与金纳米颗粒（GNPs）的MMNP可在肿瘤部位长时间滞留，促进肿瘤抗原释放与抗原呈递细胞（APCs）摄取抗原，并诱发强烈的肿瘤特异性免疫应答。

这种靶向摄取模式使MMNP可在肿瘤微环境中发挥显著生物学作用，且不影响正常组织。在肿瘤移植小鼠模型中，光热消融肿瘤后原位产生肿瘤相关抗原，验证了MMNP的原位疫苗功能。该过程能够强烈激活引流淋巴结（DLNs）内的抗原呈递细胞，增加免疫细胞浸润。

最终，MMNP介导的免疫调节诱发强效抗肿瘤应答，巩固抗肿瘤免疫，并形成长期免疫保护，抵御后续高侵袭性肿瘤再次攻击。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-75830-y