JCI Insight：一个负责“变脸”，一个负责“失忆”，双药组合有望“按住”转分化的前列腺癌

前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，在美国，它是男性癌症死亡的第二大原因；在中国，随着人口老龄化和筛查普及，发病率也在逐年攀升。大约每八名男性中就有一人在一生中会被诊断出前列腺癌；多数患者早期预后尚可，但一旦进入转移阶段，局面就变得棘手起来。转移性前列腺癌的标准治疗长期依赖雄激素受体抑制剂，这类药物在初期往往效果不错，因为前列腺癌细胞和正常前列腺腺体一样，表达腺体相关基因，生长也离不开雄激素的“喂养”。但几乎所有的患者最终都会耐药。更麻烦的是，一部分耐药肿瘤并非简单地绕过药物继续生长，而是彻底改变了自己的细胞身份—它们丢掉腺体特征，转而激活干细胞相关通路或神经内分泌分化程序，变成一种更具侵袭性的“变脸”癌。科学家将这一过程称为谱系可塑性或转分化。

此前研究已发现，抑癌基因TP53和RB1的缺失与前列腺癌转分化密切相关。但为什么丢掉这两个基因就会让肿瘤细胞“改头换面”，其中的分子机制一直不甚清楚，针对这类患者的有效治疗手段也极为有限。近日，美国密歇根大学罗格尔癌症中心的研究人员在JCI Insight杂志上发表了一项新研究，有望为这个难题提供了一个双管齐下的破解思路。文章中，他们发现，同时使用两类表观遗传药物：BET溴结构域抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂能显著抑制发生转分化的前列腺癌生长，效果优于任何一种单药。

文章中，研究人员首先对TP53/RB1缺失的前列腺癌模型进行了多组学分析，涵盖染色质可及性、DNA甲基化和基因表达三个层面。结果揭示了一幅清晰的分子图景：TP53/RB1缺失后，肿瘤细胞内发生了大规模的染色质重排和DNA甲基化改变。一方面，促进转分化的替代身份程序被激活；另一方面，原本维系腺体特征的基因以及限制谱系可塑性的通路被甲基化沉默，这就像一栋房子同时发生了两件事：新住户大张旗鼓搬进来，旧房主却被反锁在了地下室。

基于这一发现，研究人员设计了相应的对策。BET溴结构域抑制剂的作用是干扰那些激活替代身份程序的通路，相当于阻止“新房客”继续装修。该研究人员此前已证明这类药物能延缓前列腺癌细胞生长，但单独使用时无法彻底杀死癌细胞，肿瘤仍会继续进展。于是他们将目光转向第二类药物—DNMT抑制剂。这类药物能重新激活被甲基化沉默的基因，也就是把“旧房主”从地下室里放出来，DNMT抑制剂已获FDA批准用于治疗某些血液肿瘤，安全性有一定基础。

两种药物联用的效果令人鼓舞，在体外实验中，联合用药对前列腺癌细胞系的抑制效果显著优于单药。在植入小鼠体内的前列腺肿瘤模型中，联合用药同样显著减缓了肿瘤生长。更值得注意的是，研究者使用的是远低于推荐剂量的药物浓度，小鼠对联合方案的耐受性良好。这提示该策略不仅有效，还可能具备较好的安全性窗口。从机制层面看，联合用药部分逆转了TP53/RB1缺失所引发的大量基因表达改变，BET抑制剂压制了干性或神经内分泌方向的“变脸”程序，DNMT抑制剂则帮助恢复了一部分丢失的腺体基因表达。两者各管一段，合在一起才真正动摇了转分化肿瘤的生存根基。

当然，这项研究仍处于临床前阶段，研究人员计划进一步锁定发挥抗肿瘤作用的关键基因，并寻找能预测哪些患者最可能从联合治疗中获益的生物标志物。另一个更根本的问题是治疗时机：究竟是在肿瘤已经完成转分化后再出手，还是在转分化尚未发生时就提前干预？Alumkal教授直言，阻止转分化的出现才是提高患者生存率的关键。如果能够区分哪些患者的肿瘤永远不会发生这种转变，哪些患者存在转变风险，就能更精准地决定何时使用这种联合方案。

从更广的视角看，这项研究的价值不仅限于前列腺癌。转分化作为耐药机制在肺癌、胰腺癌等多种实体瘤中同样存在；如果“BET抑制剂加DNMT抑制剂”的双药思路能跨癌种适用，它可能成为针对肿瘤可塑性的一类通用策略。但需要强调的是，目前所有结论均来自细胞和动物实验，距离临床应用还有不小距离。研究人员希望推进临床试验来验证这一组合在转分化前列腺癌患者中的实际效果。

简而言之，这项研究揭示了转分化前列腺癌的两条可干预命脉—一条负责“变脸”，一条负责“失忆”。单打任何一条都不够，双管齐下才能让肿瘤卡在旧身份与新身份之间进退两难；对于这种善于易容的癌症来说，或许最有效的办法不是记住它的每一张脸，而是同时拆掉它的化妆台和衣帽间。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

William K. Storck,Diana Flores,Anbarasu Kumaraswamy, et al. Combined BET bromodomain and DNMT inhibition targets critical survival pathways in transdifferentiated prostate cancer. JCI Insight, 2026; DOI:10.1172/jci.insight.207543