Cell Metab：南京医科大学吕凌等合作揭示AARS1通过乳酸化修饰促进肝癌发展新机制
来源：iNature 2026-07-07 15:53
研究表明AARS1通过乳酸化修饰 ATF6介导的色氨酸代谢，促进肝细胞癌的肿瘤进展和免疫逃逸，通过β-丙氨酸抑制AARS1，可增强PD-1/PD-L1阻断的疗效，为肝细胞癌的临床免疫治疗提供了新思路。
糖酵解和蛋白质乳酸化均驱动肝细胞癌（HCC）进展，但其机制上的相互作用仍不清楚。
2026年6月30日，南京医科大学吕凌、倪鸣、王皓、北京协和医院赵海涛共同通讯在Cell Metabolism（IF=37）在线发表题为AARS1 promotes tumor progression and immune evasion via ATF6 lactylation-mediated tryptophan metabolism in hepatocellular carcinoma的研究论文。
该研究表明，AARS1通过乳酸化修饰 ATF6介导的色氨酸代谢，促进肝细胞癌的肿瘤进展和免疫逃逸，通过β-丙氨酸抑制AARS1，可增强PD-1/PD-L1阻断的疗效，为肝细胞癌的临床免疫治疗提供了新思路。
肝细胞癌（HCC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一，且从当前的免疫治疗中获益有限。HCC的一个标志是代谢重编程，特别是有氧糖酵解，它支持肿瘤生长并塑造免疫微环境；然而，糖酵解代谢对于 免疫逃逸的分子机制仍不清楚。
乳酸化是一种最近发现的来源于乳酸的翻译后修饰，已成为癌症生物学中的关键调控机制。通过其调节基因表达和蛋白质稳定性的能力，乳酸化对炎症、代谢和免疫信号产生广泛影响。尽管p300/CBP介导的组蛋白乳酸化已被证明在表观遗传水平驱动HCC进展，但负责非组蛋白乳酸化的酶及其功能意义在很大程度上仍未被探索。
机理模式图（图源自Cell Metabolism ）
在此，研究人员证明AARS1乳酸化并稳定内质网（ER）应激成员激活转录因子6（ATF6），促进TDO2转录，从而增强色氨酸代谢和L-犬尿氨酸产生，以驱动Treg分化和免疫抑制功能。
值得注意的是，研究人员揭示了一个正反馈环路，其中Tregs分泌eNAMPT以增强肿瘤糖酵解和乳酸产生，从而维持AARS1催化的乳酸化。
重要的是，AARS1的遗传或药理学靶向使肿瘤对程序性细胞死亡1/程序性细胞死亡配体1（PD-1/PD-L1）阻断敏感，突显了AARS1作为代谢与免疫治疗交叉点上的一个有前景的治疗靶点。
参考消息：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00229-9
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