Cancer Cell：中山大学匡铭等揭示抗PD-1治疗与乙肝病毒体液免疫有机结合新疗法

普遍观点认为，效应T细胞活化介导了抗PD-1在癌症中的疗效。然而，临床实践中发现仍然有部分患者在缺乏明显T细胞响应的情况下，仍然能从PD-1免疫治疗中获益，这预示着驱动肿瘤消退的“隐藏功臣”另有其人。

2026年7月16日，中山大学匡铭、陈淑玲、尹长军在Cancer Cell在线发表题为“PD-1 blockade unleashes local hepatitis B virus-related B cell response inhibiting hepatocellular carcinoma”的研究论文。该研究首次揭示了抗PD-1治疗可在肝癌三级淋巴结构（TLS）内诱导增强抗乙肝病毒（HBV）的体液免疫，从而提升疗效，这一颠覆传统认知的新模型是介导抗PD-1治疗肝细胞癌的全新B细胞响应机制，为解决HBV相关肝癌个体化免疫治疗提供了全新的治疗思路。

肝细胞癌（HCC）以快速疾病进展和切除或其他根治性治疗后高复发率而闻名。术后高肿瘤复发率可能是由于存在隐匿性微转移，因此已研究了新辅助和辅助治疗以减少或延迟复发（即增强临床反应）。先前观察到，复发性HCC的特征是与原发性HCC相比，CD8+T细胞浸润水平更高，这表明抗PD-1疗法可能是预防复发性HCC患者再次复发的理想新辅助或辅助治疗方法。

肿瘤浸润T细胞已被证明在免疫检查点阻断（ICB，包括抗PD-1）引起的抗肿瘤免疫中发挥重要作用。然而，在缺乏T细胞克隆扩增的癌症患者中也报道了对ICB治疗的临床反应，包括原发性HCC、软组织肉瘤和非小细胞肺癌（NSCLC），表明其他机制也可能参与ICB诱导的癌细胞细胞毒性。

机理模式图（图源自Cancer Cell ）

在此，研究人员进行了一项机制研究，与在可切除复发性肝细胞癌（HCC）患者中开展的围手术期抗PD-1治疗2期试验（NCT04615143）平行进行，以研究其作用机制。研究表明，晚期复发患者呈现出两种不同的亚型，其特征为肿瘤微环境（TME）中T细胞或B细胞主导的应答。在这些B型晚期复发患者中，肿瘤三级淋巴结构（TLSs）内针对乙型肝炎病毒核心抗原（HBcAg）的体细胞超突变促进了抗体结合。机制上，HBcAg被输出到细胞外空间，触发局部B细胞和抗体应答以及补体激活。在小鼠中，这些高亲和力HBcAg反应性抗体导致补体介导的抗肿瘤活性，并增强抗PD-1疗效。

该研究首次报道了抗HBV病毒体液免疫参与肝癌的抗肿瘤免疫，研究不仅解答了肝癌免疫治疗中长期存在的机制谜题，更将“病毒感染”这一传统危险因素巧妙转化为“免疫杀伤”的新靶点。该研究所提出的“抗病毒免疫结合抗肿瘤免疫”新方向，为未来的临床转化指明了全新方向。

该论文第一作者是中山大学附属第一医院陈淑玲教授。中山大学附属第一医院副院长、肝胆胰外科中心主任匡铭教授是论文的最后通讯作者，精准医学研究院尹长军教授、超声科陈淑玲教授是论文的共同通讯作者。

参考消息：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00297-7