Neuron：南方科技大学田瑞琳团队开发CRISPRinvivo：一个用于大脑体内功能基因组学筛选的社区资源平台
来源：iNature 2026-09-18 17:21
这项工作为体内功能基因组学提供了一个广泛适用的平台，并为构建全面的基因-功能脑图谱提供了一个框架。
当前的脑图谱在很大程度上是描述性的，仅编目了诸如基因表达特征等相关性分子快照，却提供有限的功能性见解。
2026年9月9日，南方科技大学田瑞琳团队在Neuron（IF=16.9）在线发表题为Mapping cell-type- and age-dependent neuronal vulnerability through genome-wide in vivo CRISPRi screens in the mouse brain的研究论文。
该研究开发了一种体内CRISPRi筛选平台，用于直接在小鼠大脑中绘制基因功能图谱。跨神经元类型和年龄的全基因组调查揭示了基于细胞的模型无法观察到的细胞类型特异性和年龄依赖性脆弱性，提供了超越基因表达图谱的大脑功能视角。
组学技术的进步已产生了日益详细的大脑分子图谱，编目了发育、衰老和疾病中数百种不同细胞类型和状态的转录组、表观基因组和蛋白质组特征。这些图谱具有变革性意义，为理解大脑组织结构提供了必要基础。然而，下一步的核心是从这些描述性图谱迈向功能性图谱：注释每个基因在不同细胞类型中的功能，以及每个基因如何在体内与细胞表型建立因果联系。
这一挑战在神经退行性疾病背景下尤为紧迫。全基因组关联研究（GWASs）和转录组分析已编目了数千个与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）及相关疾病相关的遗传变异和表达变化，但绝大多数在机制上仍未得到解析。
机理模式图（图源自Neuron ）
在此，研究人员开发了一种可扩展的、细胞类型分辨的体内CRISPR干扰（CRISPRi）平台，能够在小鼠大脑中进行系统性基因功能谱分析。通过对四个神经元群体在从青年到衰老的三个时间点进行全基因组筛选，鉴定出在体外被遗漏的神经元必需基因，并定义了一组包含269个基因的神经元核心必需基因共识集。
数据揭示了细胞类型特异性的遗传脆弱性，包括在兴奋性和抑制性神经元之间经外泌体组分9（Exosc9）和骨硬化相关跨膜蛋白1（Ostm1）验证的分化依赖性。
研究人员发现了富集于线粒体和翻译通路的衰老特异性依赖性，这与衰老人类大脑中的转录变化相一致。最后，建立了CRISPRinvivo数据门户，作为体内筛选的社区资源。总之，这项工作为体内功能基因组学提供了一个广泛适用的平台，并为构建全面的基因-功能脑图谱提供了一个框架。
参考消息：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00615-X
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