华人学者一作！“吃出来”的疗效：《Cell》揭示生酮饮食代谢物β-羟基丁酸可作为CAR-T细胞的“超级燃料”，大幅提升抗癌功能

T 细胞介导的癌症免疫疗法极大地改变了癌症的治疗模式。在过去十年中，检查点抑制剂在各种癌症类型中均显示出疗效，而嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法在治疗晚期 B 细胞恶性肿瘤方面也取得了显著成功。最近，利用肿瘤浸润淋巴细胞和 T 细胞受体（TCR）导向的 T 细胞的疗法也获得了针对特定实体瘤的商业批准。尽管取得了这些成就，即便有 FDA 批准的 T 细胞疗法，大多数患者也未产生反应或最终复发。

为了开发能够安全、广泛且切实可行地增强自体 T 细胞疗法的策略，阐明 CAR T 细胞耐药的机制至关重要。多项研究聚焦于分析 T 细胞功能障碍、免疫抑制的肿瘤微环境以及肿瘤内在因素，如抗原丢失等。然而，在临床实践中，生活方式和环境因素往往被忽视，尽管有越来越多的证据表明它们在癌症免疫治疗中起着关键作用，而且往往是可以采取行动的。

饮食是能够广泛影响 T 细胞介导的癌症免疫疗法的效力和临床效果的一个主要可调节因素。例如，饮食会影响能够促进（如短链脂肪酸）或抑制（如胆固醇） T 细胞活性的代谢物水平。

此外，饮食干预会重塑肠道微生物群，而肠道微生物群已被证明在 T 细胞的启动和激活过程中起着关键作用。值得注意的是，有一项研究表明，摄入高纤维饮食的患者对免疫检查点的反应比摄入低纤维饮食的患者更好，这可能是由于某些代谢物的产生所致。然而，饮食及其衍生代谢物如何影响 CAR T 细胞疗法的效力这一具体机制仍未被探索。

文章模式图（图源自Cell ）

生酮饮食（KD）的特点是高脂肪、低碳水化合物。最近，它已被认为是一种可能的干预手段，可用于缓解多种疾病，包括癌症。生酮饮食会引发酮症，即肝脏通过β氧化代谢脂肪酸来产生酮体（β-羟基丁酸（BHB）、乙酰乙酸和丙酮）作为外周组织和免疫细胞（如T细胞）的即时能量来源。

事实上，T细胞的内源性燃料储备有限，因此它们高度依赖于全身和局部环境来支持其生长和分化。此外，影响能量生成的代谢限制可能会先于CAR T细胞疗法的失败出现。这增加了补充外源性代谢物（如支持能量生成的BHB）的可能性，以增强基于T细胞的癌症免疫疗法，包括过继性T细胞疗法。具体而言，研究人员假设BHB可能帮助CAR T细胞克服由肿瘤造成的代谢瓶颈。

该研究发现酮类物质（KD）能够增强嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T 细胞）对肿瘤的控制作用，且这种效果主要由酮体 BHB 所驱动。此外，该研究还发现单独给予 BHB 可以通过改善 T 细胞的氧化磷酸化和 ATP 生成，增强多种临床前癌症模型中 CAR T 细胞的效应功能和增殖。

最后，前瞻性地证明了 BHB 能够提升人类循环 T 细胞的线粒体功能。综合来看，这些数据支持将 BHB 补充剂用于 CAR T 细胞患者的研究，作为一种易于实施的策略来提高治疗效果。

参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00169-8