江苏大学王中群团队最新Nature子刊

心肌梗死（MI）发生时，缺血性损伤会诱发无菌性炎症反应，该反应可促进受损区域的组织修复，并诱导富含胶原的瘢痕组织形成，从而稳定缺血心肌的结构。与此同时，缺血性损伤会触发血管新生，增强受损心肌区域的血管修复能力。新生血管从梗死边缘区向梗死核心区延伸，可增加受损区域的血液供应。心肌梗死后的血管新生能够缩小梗死面积、支持修复进程，并减轻心肌的不良重构，降低心力衰竭的发生率。

动物实验研究表明，在心肌梗死小鼠模型中，新生毛细血管网主要分布于梗死边缘区的心内膜与心外膜处；在心肌梗死发生后的第7 天，毛细血管增殖活动减弱，此时血管新生进程达到峰值。但在糖尿病微环境中，亢进的糖代谢会抑制心肌缺血后的血管新生，进而阻碍心功能的恢复。此外，糖尿病神经病变常引发无痛性心肌梗死，导致临床干预时机延误。因此，探究糖尿病合并心肌梗死（DMI）后的血管新生机制，对于疾病的临床诊断与治疗策略制定具有重要意义。

在糖尿病合并心肌梗死的缺氧、高糖环境中，糖酵解通路的活化程度增强，导致乳酸生成增多。乳酸是心脏等组织中公认的氧化代谢底物，但其在细胞信号传导中的非经典作用尚未被完全阐明。已有研究证实，在糖尿病状态下，乳酸介导的组蛋白乳酸化可上调与肥胖相关蛋白的表达，从而促进内皮细胞的增殖、迁移及血管新生。在心肌梗死发生后早期，组蛋白乳酸化能够激活修复相关基因，进而促进血管新生、改善心功能。

但截至目前，蛋白质乳酸化修饰在糖尿病合并心肌梗死进程中发挥的作用仍不明确。异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）是异柠檬酸脱氢酶家族的一员，可催化异柠檬酸发生氧化脱羧反应生成α-酮戊二酸。IDH2 可通过调控线粒体功能参与细胞活动的调节。但 IDH2 乳酸化修饰在糖尿病合并心肌梗死后血管新生过程中的作用，目前仍有待探究。

EMPA通过增强IDH2-K272赖氨酸的乳酸化修饰，在糖尿病合并心肌梗死后诱导血管新生并改善心室重构（摘自Nature Communications）

本研究证实，抑制IDH2 Lys272的乳酸化修饰，会加重糖尿病合并心肌梗死后的血管新生障碍与心肌损伤。从作用机制来看，IDH2的乳酸化修饰可增强其与心肌微血管内皮细胞（CMECs）上小窝蛋白1（Cav1）的结合能力，从而阻断Cav1 与内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的相互作用，维持eNOS 的活性，最终促进血管新生。

此外，本研究还发现，ACAT1与HDAC1分别是参与IDH2 乳酸化修饰的乳酸转移酶与去乳酸化酶；而经单羧酸转运蛋白1（MCT1）转运至细胞内的乳酸，在调控IDH2 乳酸化修饰过程中发挥着重要作用。研究同时证实，恩格列净可通过促进IDH2 的乳酸化修饰，减轻糖尿病合并心肌梗死后的心肌损伤。

综上，本研究结果提示，IDH2乳酸化修饰有望成为糖尿病合并心肌梗死治疗的潜在临床靶点。