PNAS：天津大学穆昕等发现胶质母细胞瘤免疫治疗新靶点

免疫介导的肿瘤细胞杀伤会诱导肿瘤细胞发生动态的转录适应，而这些变化又能够反向调控细胞毒性杀伤过程。阐明这种反馈机制对于推动癌症免疫治疗的发展至关重要。

2026年6月18日，天津大学穆昕，刘子川，Shouchun Peng和天津市环湖医院孙树鹏，陈步东共同通讯在PNAS在线发表题为“TFPI2 promotes NK cell–mediated glioblastoma killing through adhesion and checkpoint control”的研究论文。该研究鉴定出组织因子途径抑制物2（TFPI2）是自然杀伤（NK）细胞与胶质母细胞瘤之间相互作用的核心调控节点。通过转录组学和功能学研究，作者发现 NK 细胞攻击能够通过 IL1β 和 TNFα 驱动的 NFκB 信号激活，诱导胶质母细胞瘤细胞中 TFPI2 的表达。TFPI2 不仅通过抑制 POU2F2–CCND1 信号轴来限制肿瘤增殖，还通过两种互补机制增强 NK 细胞的细胞毒作用：其一，维持 ICAM1 的最佳表达水平，从而促进 NK 细胞与肿瘤细胞之间的黏附；其二，选择性抑制免疫检查点分子 SIGLEC15 的表达，恢复 NK 细胞的效应功能。

在体内实验中，TFPI2 缺失会加速胶质母细胞瘤进展，并以依赖特定背景的方式削弱过继性 NK 细胞治疗的疗效；这种功能可能仅限于那些在炎症刺激下仍具有诱导 TFPI2 表达能力的肿瘤。作者的研究鉴定了 TFPI2–ICAM1 轴和 TFPI2–SIGLEC15 轴，它们作为免疫细胞–肿瘤细胞黏附及免疫检查点调控的条件性调节因子发挥作用。这些结果支持 TFPI2 作为一类能够通过炎症重编程而获益的胶质母细胞瘤亚群的潜在治疗靶点。

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其特点包括浸润性生长、几乎不可避免的复发以及极差的预后，5 年生存率低于 10%。目前的标准治疗方案包括最大安全范围切除、放疗和替莫唑胺化疗，但由于肿瘤固有耐药性和全身毒性限制，其疗效有限且持续时间较短。近年来，过继性细胞治疗已成为一种具有前景的替代治疗策略。

对于 GBM 等实体瘤而言，包括嵌合抗原受体 T（CAR-T）细胞在内的 T 细胞治疗能否成功，很大程度上取决于靶抗原的选择。目前 GBM 的临床研究主要集中于 EGFR、HER2 和 IL13Rα2 等抗原。然而，单一抗原靶向治疗常常受到抗原逃逸、靶向正常组织导致的毒性以及治疗持续性不足等问题的限制。此外，T 细胞的激活需要多种信号的协调，并受到其他免疫细胞和细胞因子的调控。相比之下，自然杀伤（NK）细胞能够不依赖抗原预先致敏和主要组织相容性复合体（MHC）呈递而识别并杀伤肿瘤细胞，因此具有更广泛的靶标识别能力和更强的功能多样性。

图1.TFPI2通过调节肿瘤细胞复制周期、NK细胞粘附和免疫检查点途径增强NK细胞杀伤GBM细胞的工作模型（摘自PNAS ）

然而，在 GBM 中应用免疫调节治疗所面临的障碍远不止物理屏障。尽管血脑屏障（BBB）通常限制免疫细胞进入脑组织，但 GBM 导致的 BBB 破坏能够使部分免疫细胞浸润肿瘤微环境（TME）。然而，这些浸润免疫细胞的功能却受到局部和全身性免疫抑制的严重限制。在局部层面，GBM 微环境表现出显著的免疫异质性：部分肿瘤表现为明显的 T 细胞排斥、T 细胞耗竭以及肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制性细胞的积聚；而另一些肿瘤则保留不同程度的炎症反应能力。在全身层面，患者常表现出 T 细胞减少、免疫反应减弱以及淋巴组织萎缩，从而进一步削弱抗肿瘤免疫。

具体而言，GBM 中的 NK 细胞免疫监视受到多种免疫逃逸机制的严重损害。GBM 细胞能够主动抑制激活信号，例如通过环状 RNA 编码肽 EZH2-92aa 降低细胞表面 NKG2D 配体表达，或通过配体脱落机制减弱 NK 细胞识别，同时分泌 TGF-β 等抑制性细胞因子。这些作用共同诱导 NK 细胞进入功能耗竭状态。除了细胞表面的免疫逃逸之外，肿瘤内在调控因子如 CHMP2A 也能够决定肿瘤对 NK 细胞毒作用的敏感性。因此，逆转这些抑制机制——例如通过激活 STING 信号通路——对于恢复 NK 细胞功能至关重要。值得注意的是，免疫细胞与肿瘤之间的相互作用并非单向过程，而是动态的双向调控：肿瘤能够发生重编程以抵抗免疫攻击，而免疫来源的细胞因子如干扰素-γ（IFNγ）则能够通过上调黏附分子（如细胞间黏附分子 1，ICAM1）的表达来增强肿瘤对免疫攻击的敏感性，表明效应细胞与靶细胞之间的黏附能力是决定肿瘤清除效率的重要因素。

在 NK 细胞与肿瘤细胞共培养体系中，作者发现 IL1β 和 TNFα 可诱导胶质母细胞瘤细胞中 NF-κB 依赖性的组织因子途径抑制物 2（TFPI2）表达。TFPI2 是一种 Kunitz 型丝氨酸蛋白酶抑制剂，在多种肿瘤中经常出现低表达，其低表达与肿瘤侵袭、转移以及不良预后相关。利用多种 GBM 细胞系及原代肿瘤细胞，作者证实 NK 细胞产生的信号能够上调 TFPI2 的表达。尽管 TFPI2 通常被认为是一种肿瘤抑制因子，可抑制肿瘤细胞增殖和侵袭，但其在 GBM 中的作用具有一定的情境依赖性。例如，既往研究发现 TFPI2 还能够促进胶质母细胞瘤干细胞的自我更新，提示其功能可能更加复杂。

在本研究中，作者发现 TFPI2 通过 POU2F2–CCND1 信号轴抑制肿瘤增殖，并通过两条平行机制增强 NK 细胞的细胞毒作用：首先，通过上调 ICAM1 表达增强 NK 细胞与肿瘤细胞之间的黏附；其次，通过下调抑制性免疫检查点分子 SIGLEC15 的表达来解除免疫抑制。总体而言，作者的研究进一步支持 TFPI2 主要作为肿瘤进展负调控因子的观点，并将 TFPI2 确立为连接先天免疫监视与肿瘤命运的重要调控节点。这些结果提示 TFPI2 有望成为胶质母细胞瘤免疫治疗的潜在靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2529973123