Addiction：酒精如何“重写”大脑奖赏密码？内源性大麻素系统给出关键线索

长期酗酒不仅伤肝伤心，更可能悄然改变大脑深处的“源代码”。最近，一篇发表在国际杂志Addiction上题为“Endocannabinoid system gene expression in mesocorticolimbic brain regions of individuals with alcohol use disorder: A descriptive study”的研究报告中，来自西班牙的科学家们通过研究首次系统描绘了酒精使用障碍患者大脑关键区域中内源性大麻素系统基因表达的“失衡地图”，为理解酒精成瘾的生物学本质提供了新视角。

文章中，研究人员利用宝贵的死后人脑组织样本，揭示了酒精如何特异性地重塑与奖赏、决策相关的神经回路。酒精使用障碍是一个全球性的公共卫生挑战。据世界卫生组织统计，全球每年有约300万人死于酒精相关原因，酒精使用障碍更是导致残疾调整生命年损失的主要因素之一。尽管行为干预和药物疗法已有应用，但复发率高、个体差异大仍是治疗难点。近年来，随着神经科学的发展，研究焦点逐渐从外显行为转向内在的神经分子机制。内源性大麻素系统作为调控情绪、奖赏和动机的关键网络，已成为精神疾病与成瘾研究的前沿热点。理解酒精如何改变这一系统的基因表达，有望为开发更精准的干预策略找到突破口。

为了精准捕捉酒精对人脑内源性大麻素系统的特异性影响，研究人员采用了严谨的病例对照设计。他们从澳大利亚新南威尔士组织资源中心获取了宝贵的脑组织样本，包括18名平均有35.5年饮酒史的酒精使用障碍患者，以及18名在年龄、死后间隔时间上相匹配的对照者。所有患者均未使用其他非法药物，这最大程度地排除了混杂因素的干扰，让“酒精单独作用”的效果得以清晰呈现。

该研究聚焦于中脑皮质边缘系统的两个核心区域：前额叶皮层与伏隔核。前者负责判断、计划和决策等高级认知功能，后者则是奖赏处理和习惯形成的核心枢纽。团队通过实时定量PCR技术，精确测量了这两个脑区中内源性大麻素系统关键基因的表达水平，包括大麻素受体CB1、CB2，相关受体GPR55，以及负责内源性大麻素降解的酶FAAH和MGLL。

核心发现：基因表达“此消彼长”，揭示脑区特异性失衡

相关研究呈现出清晰而复杂的“失衡图谱”，研究者指出，与对照组相比，酒精使用障碍患者大脑中CB1受体基因的表达在前额叶皮层显著增加了125%，在伏隔核也增加了78%。CB1受体与成瘾行为的强化和复发风险密切相关，其表达升高可能加剧了酒精的奖赏效应和渴求感。与之形成鲜明对比的是，具有神经保护和抗炎功能的CB2受体基因表达在两个脑区均下降了约50%，CB2表达的降低可能意味着大脑抵御酒精所致损伤的防御能力被削弱了。

研究人员还发现了一个有趣且新颖的变化：受体GPR55的表达在前额叶皮层增加了19%，却在伏隔核大幅下降了51%。这是首次在酒精使用障碍患者中记录到GPR55基因表达的改变，这个曾被视作“孤儿”的受体，其功能可能比我们想象的更为复杂。此外，降解酶FAAH的表达也呈现出脑区特异性变化：在前额叶皮层降低15%，在伏隔核却升高24%。这种差异可能意味着不同脑区内源性大麻素（如参与焦虑和奖赏调节的anandamide）的可用性和信号传递发生了区域性改变，而另一种酶MGLL的表达仅在伏隔核降低了15%，在前额叶皮层则无显著变化。

对照组（n=18）与酒精使用障碍患者（n=18）前额叶皮层总RNA完整性指数评估

本研究最大的亮点在于其样本的“纯净性”和技术的直接性，通过分析未受其他药物干扰的纯酒精使用障碍者死后脑组织，研究人员得以绘制出一幅相对清晰、特异的酒精影响基因表达图谱。这为长期以来基于动物模型或间接测量的研究提供了宝贵的人类大脑直接证据。

这些发现从分子层面部分解释了酒精使用障碍患者为何常表现出执行控制功能受损和极高的复饮脆弱性。不同脑区、不同基因组分呈现出各异甚至相反的变化模式，说明了酒精对大脑的影响并非“一刀切”，而是精细且区域特异的。这种复杂性提示，未来针对内源性大麻素系统的治疗策略也需要更加精准和个性化，可能需要根据特定脑回路的功能失衡来设计干预手段。

研究者指出，这项证实了酒精使用障碍患者大脑关键奖赏区域内源性大麻素系统基因表达存在显著的、区域特异性的改变。尽管它无法推断因果关系，但这些坚实的发现无疑支持内源性大麻素系统在酒精使用障碍相关神经病理特征中扮演着重要角色，就像发现了一张被酒精改写得面目全非的“神经电路图”，虽然我们还未完全读懂所有修改的含义，但它无疑指明了下一步维修和调试的关键检查点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

María Salud García-Gutiérrez, Abraham Bailén Torregrosa, Francisco Navarrete, et al. Endocannabinoid system gene expression in mesocorticolimbic brain regions of individuals with alcohol use disorder: A descriptive study. Addiction(2026). DOI: 10.1111/add.70293.