Nat Aging：脑-骨”调控新通路，中南大学谢辉等揭示衰老大脑神经元诱导骨质流失的新机制

大脑由数十亿个相互连接的神经元组成，是协调感觉、认知过程和神经活动的中枢，同时还通过内分泌、代谢和神经元信号与周围器官进行交流，以调节心率、免疫反应和骨代谢等功能。在21世纪早期，瘦素通过中枢和交感神经系统抑制骨形成的发现开启了骨稳态的神经元控制领域。

随后的研究表明，多种脑源性因子参与骨重建，如生长激素、褪黑素、血清素和神经肽Y7。临床证据还表明，患有精神或神经疾病的人，尤其是在老龄化背景下，更容易患骨质疏松症。随着年龄的增长，大脑经历了显著的功能和分子变化。尚不确定骨质疏松症(一种常见于老年人的全身性骨病)的发病是否与通过来自老年大脑的因子调节脑-骨轴有关。

细胞外囊泡(EVs)是纳米大小的膜小泡，通过将其母细胞衍生的核酸、蛋白质和脂质转移到邻近细胞或远处的器官来介导细胞间和器官间的通讯。最近的研究表明，大脑和骨骼之间通过EVs的交流对于调节骨代谢至关重要。

最近发现，来自阿尔茨海默病小鼠的脑EVs抑制骨髓间充质干细胞(BMSCs)的成骨，并通过转移miR-483-5p15促进骨丢失。这些发现表明，脑EVs根据脑健康状况运输不同的货物，从而对骨重建产生不同的影响。

EVs将WDFY1蛋白从脑转移到骨，诱导骨骼衰老（图源自Nature Aging）

随着年龄的增长，骨微环境中与年龄相关的变化破坏了BMSCs的谱系分配，有利于脂肪生成而不是成骨。这导致过多的骨髓脂肪积累而不是骨形成，导致骨脂肪失衡和骨质疏松。然而，缺乏证据表明自然老化的大脑是否参与恶化骨微环境和诱导异常的BMSC脂肪决定。

在这项研究中，研究人员发现来自老年脑的EVs(AB-EVs)而不是来自年轻脑的EVs(YB-EVs)可以破坏骨微环境，诱导体内骨-脂肪失衡，并在体外抑制BMSCs的成骨和促进其成脂。随后，鉴定出含有WD重复序列和FYVE结构域1 (WDFY1)蛋白，一种以前未知的骨代谢调节蛋白，在老年人的AB-EVs和血浆EVs (Pla-EVs)中高度富集，并与骨密度(BMD)负相关。WDFY1在老年大脑的神经元中大量表达。

老年小鼠中神经元Wdfy1的下调或基因缺失，或神经元EV释放的抑制显著减轻了骨丢失和骨髓肥胖。机制研究表明，WDFY1与BMSCs中的逆转录酶复合体结合，以促进组织蛋白酶D (CTSD)和过氧化还原蛋白2 (PRDX2)的循环和积累，这两种蛋白具有抗成骨和/或促成脂功能。该研究表明，衰老的神经元通过EVs将WDFY1蛋白转移到骨中，在年龄相关的骨-脂肪失衡和骨质疏松症中起着关键作用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01032-8