Adv Sci：“营养陷阱”智取幽门螺杆菌——南京农业大学戴建君等发现铋纳米药物假冒铁离子诱使细菌自我毁灭

幽门螺杆菌（H.pylori）是胃癌的主要致病因素，而当前以抗生素为基础的治疗方案面临根除率偏低、复发率高以及肠道菌群紊乱等难题。

2026年7月20日，南京农业大学戴建君、中国药科大学邢莹莹、鞠艳敏共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Disrupting Helicobacter pylori Iron Homeostasis With Bismuth Nanodrug-Mediated Nutritional Trap for Targeted Gastric Infection Therapy”的研究论文。铁对于H.pylori的存活与致病能力至关重要，该细菌依靠维持铁稳态实现正常增殖、代谢以及在胃部定植。
受此启发，本研究提出一种“营养陷阱”策略：利用铋作为“伪铁”迷惑H.pylori的铁摄取系统，诱发细菌铁饥饿。研究进一步构建铋基纳米药物（Bi-TP@FU，TBF），经茶多酚与岩藻多糖修饰后，靶向H.pylori的能力与胃黏膜穿透能力得到提升。TBF可结合BabA蛋白，靶向并黏附于H.pylori表面；随后通过铋离子与铁竞争结合靶点诱发细菌铁饥饿与代谢紊乱，最终杀灭多重耐药菌株且不易诱导耐药产生。TBF能够选择性清除致病菌，同时保留益生菌，维持肠道菌群平衡，疗效优于四联疗法。这种依托营养陷阱杀菌策略的新型口服TBF，为细菌感染的抗生素替代疗法提供全新思路。

幽门螺杆菌（H.pylori）是全球感染率最高的细菌之一，也是目前已知最明确的胃癌危险因素。但随着细菌耐药性快速发展，当前基于抗生素的一线方案根除率显著下降，部分场景中甚至低于70%，同时复发率仍高达10%。与此同时，抗生素使用容易扰乱肠道菌群，对患者健康构成潜在威胁。在此背景下，临床亟需探索更加安全有效的替代疗法，摆脱对抗生素的依赖。

H.pylori感染人体过程中，需要持续从周围环境摄取铁元素。铁是决定H.pylori能否成功定植于胃黏膜、完成增殖并分泌毒力因子的核心生存资源。已有研究表明，H.pylori胞内铁缺乏会打破其铁稳态，扰乱核心生理过程、削弱致病能力，并最终造成细菌死亡。这种通过破坏铁稳态实现杀菌的机制与抗生素作用模式存在本质区别，尚未被应用于H.pylori治疗研究。由此引出关键科学问题：能否设计一种干预H.pylori铁稳态、实现高效杀菌的策略？

铋离子（Bi³⁺）是根除H.pylori四联疗法的重要组分，已广泛用于胃部疾病治疗。Bi³⁺与铁离子（Fe³⁺）同属三价阳离子，均可与H.pylori体内关键蛋白相结合。这种理化相似性可能使H.pylori的铁摄取系统将Bi³⁺误识别为Fe³⁺并主动摄取。H.pylori缺乏代谢Bi³⁺的相关通路，造成摄入的Bi³⁺在菌体内部蓄积，形成高浓度堆积。与Fe³⁺不同，Bi³⁺属于氧化惰性物质，无法替代Fe³⁺参与细菌内部关键生理调控过程。这种“形似而质不同”的特性，使Bi³⁺具备通过剥夺铁元素治疗H.pylori感染的潜力。

基于上述特征，本研究提出营养陷阱策略：引入Bi³⁺充当“伪铁”干扰H.pylori铁摄取系统，通过诱发铁饥饿造成细菌死亡。但单纯使用铋制剂缺乏靶向能力，并且难以抵达胃黏膜下层的细菌定植位点。这些缺陷削弱了Bi³⁺实际杀菌效果，这也解释了为何四联疗法中的铋剂仍需联合抗生素才能达到理想疗效。部分天然有机大分子富含活性基团，可与金属离子结合形成稳定复合物；其中一部分还具备促进黏膜下渗透、靶向细菌抗原、维持肠道菌群稳态的作用。因此，经天然有机大分子修饰的铋基纳米药物有望克服单独使用Bi³⁺的缺陷，更加高效地实现胃部H.pylori感染精准治疗。

图形摘要（图源自Advanced Science ）

本研究采用铋-铁竞争机制破坏H.pylori铁稳态的创新策略治疗H.pylori感染，将茶多酚（TP）与岩藻多糖（FU）整合构建铋基纳米药物（Bi-TP@FU，TBF）。实验证实，TBF对浮游菌与生物膜状态下的H.pylori均具备显著抑制活性；在耐药菌感染动物模型中，治疗效果优于四联疗法。机制研究显示，TBF能够有效穿透胃黏膜屏障，通过结合BabA蛋白特异性黏附于细菌表面；依靠与Fe³⁺竞争靶点扰乱细菌铁稳态、干扰关键代谢通路，最终诱导细菌死亡。TBF对多株临床分离多重耐药菌株均表现出强效抗菌活性，不易诱发耐药；并且可选择性清除致病菌、保留小鼠体内益生菌，解决了传统抗生素的一大短板。作为新型口服铋基纳米药物，TBF依托营养陷阱策略靶向干预H.pylori铁稳态，有望成为治疗H.pylori感染的抗生素替代方案。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76621